リアルワールドデータに基づく重症皮膚副作用発症機序の解明と予測法の開発

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スティーヴンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症といった重症皮膚副作用(SCAR)は、高熱、粘膜疹、水疱、表皮剥離などの表皮の壊死性障害を特徴とする予後不良の重篤な疾患である。本症の一般的治療法はステロイド投与などの対症療法のみであることから、発症メカニズムに基づく新規な治療法の確立が望まれる。2022年度は、PMDAにより公開されている医薬品副作用データベース(JADER)を用いてSCARの誘発に関連する医薬品を網羅的に解析するとともに、米国食品医薬品局（FDA）により公開されている有害事象自発報告データベースFAERSを用いて、SCARの誘発および抑制に関わる医薬品を推定するとともにSCARの発症抑制に寄与する生化学的要因を解析した。JADERおよびFAETSにおける全掲載医薬品を対象としてSCAR発症における報告オッズ比(ROR)およびFisherの正確検定によるＰ値を網羅的に算出したところ、多様なSCAR誘発医薬品が推定された。この中で、特に高度な統計的有意性を示す医薬品を調査したところ、種々の全身用抗菌薬、抗てんかん薬などを見出した。一方、種々の免疫抑制薬、抗悪性腫瘍薬等にSCAR抑制傾向を認めた。さらに、in-house機械学習予測システムを用いて薬物の化学構造から種々核内受容体およびストレス応答パスウェイのアゴニスト・アンタゴニスト活性を予測し、SCARの発症抑制に寄与する生化学的要因の解析に供した。種々医薬品とSCARの関係に基づき本症の抑制に寄与する生化学的経路を解析したところ、グルココルチコイド受容体、エストロゲン受容体等のステロイドホルモン受容体に加えて、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）等の関与が推定された。