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The evaluation algorithm of population pharmacokinetics for antimicrobial agent dosage regimen applicable to pediatric

适用于儿科的抗菌药物剂量方案群体药代动力学评价算法

基本信息

批准号：
22K06708
负责人：
岡田賢二
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Yokohama College of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

Therapeutic drug monitoring（TDM）において、母集団薬物動態モデル（PPK）を活用した投与設計は感染症治療に不可欠である。成人に比べ小児の薬物動態は、患児の成長や病態の影響を大きく受けるため、モデルパラメータの変動が大きくなりやすい。一方、小児薬用量の決定には、精度の高い患児個別の薬物動態パラメータの推定手法の開発が望まれる。本研究では、in silicoの手法を用い、小児感染症治療に実用できる抗菌薬投与設計のPPKモデルの評価法を確立する。令和4年度は、TDM対象抗菌薬の小児PPKモデルを網羅的に収集し、患者ごとの濃度および背景データを既報より収集し、複数のPPKモデルの構築を検討した。モデル構築時に一般的に用いられるモデル診断の手法を用い、観測値とモデルからの予測値の予測区間を視覚的に比較することで、モデルの適用性を評価することとした。既報PPKモデルを用いてモンテカルロ・シミュレーションを行ったところ、既報の観測値の多くが、シミュレーションで発生させた予測値の90%タイル内に分布していたことから、既報PPKモデルの再構築が確認された。小児の既報PPKモデルの検証に必要な臨床データを収集するために、症例調査を医療機関に依頼し、臨床研究倫理委員会の申請に着手した。一方、既報の小児PPKモデルに適用できない小児患者集団では、PPKモデルと生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを統合することで、新たな小児PPK-PBPKモデルを構築する。これに先駆け、血漿中濃度が公表されている成人について、アルベカシン（ABK）のPBPKモデルの構築を試行した。ABKの化合物情報と生体情報、文献値から算出した腎クリアランスおよび既報の健康成人の血漿中濃度より、組織－血液間分配係数の補正パラメータおよび腎外クリアランスを最適化することで、ABKのPBPKモデルを得た。

Therapeutic drug monitoring (TDM) is an essential component of drug dynamics (PPK). Adults are greatly affected by the drug dynamics of children, the growth and pathology of affected children, and the changes in molecular weight. The determination of the dosage of one or more ingredients is expected to be carried out with high accuracy and the development of estimation methods for individual ingredient dynamics. This study establishes a methodology for evaluating the use of antimicrobial agents and their design in the treatment of pediatric infections. In 2010 and 2014, TDM was used to investigate the collection, concentration and background of small PPK molecules for antimicrobial agents. The general purpose of the diagnostic method is to evaluate the applicability of the method. Both the PPK model and the PPK model were used to determine the distribution of 90% of the estimated values. The clinical data collection, case investigation, medical institution application and clinical research ethics committee application of small children's reported PPK data collection shall be started. A method for integrating the reported small PPK model with the physiological model of PBPK model is proposed. In this case, the PBPK profile was tested in adults with high plasma concentrations. ABK compound information, biological information, literature value, calculation, reported plasma concentration in healthy adults, tissue-blood partition coefficient correction, and optimization of ABK PBPK profile.