乳幼児肺動脈性高血圧症治療薬のTDMのための薬剤横断的薬効モデルの構築

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小児肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療においては、早期に肺血管抵抗係数（PVRI）を適切に低下させる必要がある。このため、ホスホジエステラーゼ５（PDE5）選択的阻害作用を持つタダラフィル（TAD）及びシルデナフィル（SIL）や他の機序のPAH治療薬が、乳幼児期から使用される。治療の指標としてPVRIが測定されるが、乳幼児など歩行困難な患者では6分間歩行などの代替え指標が適用できず、侵襲性が高い直接的な測定法が用いられる。このため、測定頻度を減らさなくてはならず、PAH治療薬の投与量設定では、PVRIの精度の高い予測法が必要とされている。本年度は、PDE5阻害薬のSILおよびTADについて、既報母集団薬物動態解析モデルの改良を試みたところ、どちらも目的関数の減少を確認でき、モデル改良の可能性が見出された。さらに、SILでは、経口投与が困難な乳幼児患者に対し、院内処方による注腸投与が施され、その後に経口投与に切り替える事例があることから、初回通過効果の有無をモデルに組み込むことを検討し、直腸内および経口投与の両経路に対応できる新規モデルを構築した。また、PDE5に対する阻害定数を用いた標的蛋白占有率を用いることにより、異なる薬剤に対して同一のPDモデル、すなわち既報SIL薬効予測モデルを活用したTADの薬効予測が可能であることを示した。小児PAH治療においては、単心室循環を伴う先天性心疾患のPAH小児患者が比較的多い。この患者群には、初期治療および右心バイパス術としてグレーン手術及びフォンタン手術（FO）が順次施される。そこで、観測された治療薬剤のPVRIの減少効果に、手術の影響があるか否か検討したところ、FO後では、PVRI観測値が有意に低下し、手術の影響が示唆された。これらの成果を、日本臨床薬理学会および日本薬学会に報告した。