Multilayer omics analysis to investigate the pharmacological mechanism of clozapine.

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クロザピン治療中の統合失調症患者およびクロザピン処置した統合失調症モデルマウスを用いて、クロザピンの治療効果と副作用の発現および治療抵抗性統合失調症の病態に関わる分子を同定し、分子機序に基づく診断・治療法の開発に繋がる成果取得を目指す。１．臨床検体のサンプリング：治療抵抗性統合失調症と健常者より血清、血漿、リンパ球の収集を継続している。新たな医療機関に連絡をとり検体収集の協力を打診している。２．モデルマウス作製、薬物投与、サンプリング：フェンシクリジン投与マウス（10 mg/kg、14日間皮下投与）にクロザピン（10 mg/kg、30 mg/kg）を7日間経口投与し、血漿・脳・心臓を採取している。行動解析（新奇物体認知・3チャンバー・Y迷路・受動回避試験）は動物数を増やして統計解析を実施する予定である。組織学的解析は灌流固定後の検体を凍結し、一部は切片を作成して染色条件を検討している。３．多階層的網羅解析：トランスクリプトーム解析は、ヒトリンパ球・マウス脳のマイクロアレイデータ解析を進めている。コストダウンのためにプール検体のRNAseq実施を検討している。プロテオーム解析は、質量分析によるヒト血漿・マウス血漿・脳・心臓の解析に着手した。各検体種について統計学的解析により候補タンパク質を抽出し、生物学的意義の検証としてパスウェイ解析を実施し、選別を進めている。メタボローム解析は、性別一致・年齢近似のヒト血漿および解析対象代謝物の選別、質量分析計のセットアップ（近畿大学）を実施した。モデルマウス検体の収集を継続し、定量条件確定後に測定を開始する。