多剤併用時の医薬品添加剤による薬物動態学的相互作用の発生機構解明と回避法の提案

阐明多药联合使用过程中药用辅料发生药代动力学相互作用的机制并提出避免方法

• 批准号: 22K06775
• 负责人: 瀧沢 裕輔
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Nihon Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06775/
• 关键词: 多剤併用; 医薬品添加剤; ミコフェノール酸モフェチル; 溶出率; 細胞膜透過; 後発医薬品; 相互作用; 消化管吸収

本研究では、無数に存在する多剤併用療法のうち免疫抑制療法に焦点を当て、多剤併用療法時におけるミコフェノール酸モフェチル(MMF)の吸収過程（溶出性、膜透過性）に影響を及ぼす医薬品添加剤の同定およびその応用法の開発を目的としている。MMFの後発品への変更による効果の減弱が報告されているが、移植後の免疫抑制療法で用いられるMMFは、単剤で使用されることは稀であり、タクロリムス（TAC）やプレドニゾロン(PDN)などと併用して用いられることが一般的である。後発品への変更によるMMFの体内動態の変化の原因として、MMFやこれら併用薬に含まれている医薬品添加剤が、MMFの溶出性および膜透過性に影響を及ぼしていると仮定し、MMF単独条件に加え、TACやPDNの併用条件におけるMMFの溶出挙動の変化に関して検討を行っている。これまでに、溶出試験第2液において、MMFの溶出挙動が併用薬存在条件により変化することを見出していたが、複数のLotを用いて再度検証を行ったところ、MMFの溶出挙動は、MMF単独とTACやPDN併用条件において有意な変化が認められなかった。したがって、MMFの溶出挙動は、併用薬が存在しても変化が生じない可能性が高いことが示された。一方で、溶出試験第2液での溶出試験後の試験液を用いて、MMFおよびその活性物質であるミコフェノール酸(MPA)の膜透過に対する併用薬の影響を検討したところ、MMF (MPA)の膜透過にも併用薬共存による有意な変化は認められなかった。しかしながら、可溶性添加物のみ含有条件と、可溶性および不溶性添加物含有条件とで、MMF (MPA)の透過量に有意な変化が認められていることから、不溶性医薬品添加物の存在が物理的にMMF (MPA)あるいは細胞膜に作用し、MMF (MPA)の体内動態に影響を及ぼしている可能性を見出した。

This study aims to investigate the effects of multi-agent therapy on the absorption process (dissolution, membrane permeability) of MMF and the development of drug additive formulation and application in immunosuppressive therapy. The effects of MMF on post-transplant immunosuppressive therapy are reported to be reduced. The reasons for the change of MMF in vivo dynamics due to the change of MMF in later development were discussed, including the influence of medical drug additives, MMF dissolution and membrane permeability, MMF single condition, TAC and PDN combination conditions. The dissolution of MMF in the second solution is determined by the conditions of dissolution and PDN. The dissolution of MMF is highly probable due to the presence of a complex substance. In one aspect, the dissolution test solution after the dissolution test of the second solution, MMF, and the active substance were used to investigate the effects of the membrane permeation of MPA on the membrane permeation of MPA, MMF (MPA), and the effects of the membrane permeation of MPA on the membrane permeation of MPA on the membrane permeation of MPA were investigated. Conditions for soluble additives, conditions for soluble and insoluble additives, intentional changes in the amount of MMF (MPA) transmitted, effects of insoluble pharmaceutical additives on cell membranes, effects of MMF (MPA) on in vivo dynamics, and possibilities of changes were revealed.