A novel mechanism for promoting osteoblast differentiation by mechanical stimulation -- Function of transcription cofactor VGLL3

骨芽細胞分化のメカニズムを解明することは骨疾患の病因解明や治療法開発に重要であり、近年、選択的スプライシングが病因となりうることも解ってきた。我々は、機械的刺激による骨芽細胞分化促進に伴い著しく増加する新規因子として転写共因子VGLL3を見出し、これが骨芽細胞 分化に重要な因子であること、さらに、VGLL3には選択的スプライシング調節機能がある可能性もつかんでいる。本研究の目的は、VGLL3の骨芽細胞分化における機能を解析し、さらにスプライシングバリアント発現について検討し、新たな骨芽細胞分化調節メカニズムを解明することである。2022年度の研究成果は、骨芽細胞様細胞のVGLL3遺伝子発現阻害を行い、骨芽細胞の分化や、機械的刺激への応答について検討を進め、その成果の一部は論文で発表した。これにより、骨芽細胞分化調節メカニズムに関して新たな知見を加えることができた。一方、VGLL3の機能を明らかにするために計画した、パートナーとして機能する転写因子の解明に関しては、タグ付きVGLL3遺伝子の過剰発現が困難であり、停滞している。さらに、VGLL3の選択的スプライシング発現調節への関与については、VGLL3遺伝子発現阻害することにより発現変化したスプライシングバリアントを網羅的に解析することを試みたが、大量データ解析を依頼している王が想定外に多忙を極めているため進行が滞っている。また、ゲノム編集によりVgll3遺伝子ノックアウトマウスを作成するプロジェクトは、予算的に難しいため、ノックアウトマウスを維持している他大学に移譲を交渉中である。

骨芽細胞分化のメカニズムを解明することは骨疾患の病因解明や治療法開発に重要であり、近年、選択的スプライシングが病因となりうることも解ってきた。我々は、機械的刺激による骨芽細胞分化促進に伴い著しく増加する新規因子として転写共因子VGLL3を見出し、これが骨芽細胞 分化に重要な因子であること、さらに、VGLL3には選択的スプライシング調節機能がある可能性もつかんでいる。本研究の目的は、VGLL3の骨芽細胞分化における機能を解析し、さらにスプライシングバリアント発現について検討し、新たな骨芽細胞分化調節メカニズムを解明することである。2022年度の研究成果は、骨芽細胞様細胞のVGLL3遺伝子発現阻害を行い、骨芽細胞の分化や、機械的刺激への応答について検討を進め、その成果の一部は論文で発表した。これにより、骨芽細胞分化調節メカニズムに関して新たな知見を加えることができた。一方、VGLL3の機能を明らかにするために計画した、パートナーとして機能する転写因子の解明に関しては、タグ付きVGLL3遺伝子の過剰発現が困難であり、停滞している。さらに、VGLL3の選択的スプライシング発現調節への関与については、VGLL3遺伝子発現阻害することにより発現変化したスプライシングバリアントを網羅的に解析することを試みたが、大量データ解析を依頼している王が想定外に多忙を極めているため進行が滞っている。また、ゲノム編集によりVgll3遺伝子ノックアウトマウスを作成するプロジェクトは、予算的に難しいため、ノックアウトマウスを維持している他大学に移譲を交渉中である。