パルミトイル化によるセロトニントランスポーター制御とうつ病の関連、創薬への可能性

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セロトニントランスポーター（SERT）は、細胞膜において細胞外のセロトニンを細胞内に取り込むタンパク質である。うつ病治療にはSERTを阻害する薬物などが用いられるが、副作用の問題や既存薬が無効な例もあり、新たな抗うつ薬が求められている。近年、うつ病の自殺者や動物モデルの脳では、タンパク質の翻訳後修飾の一つであるS-パルミトイル化（システイン残基のSH基にパルミチン酸が付加する。）に変調をきたしていることが報告された。このような背景のもとSERTのS-パルミトイル化を調べたところ、システイン残基Cys-147/155がS-パルミトイル化されることが示唆された。本研究では抗うつ薬の創薬ターゲットとしてのSERTのS-パルミトイル化の可能性を探るために、SERTのS-パルミトイル化の役割や制御機構を検討する。2022年度は、S-パルミトイル化部位Cys-147/155をアラニンに置換したC147/155A SERTをヒト胎児腎細胞株AD293に一過性発現させ、野生型（WT）SERTと比較することにより、SERTのS-パルミトイル化の役割を検討した。免疫蛍光染色による観察では、C147/155A SERTはWT SERTと比べて細胞内部に蓄積していた。さらに、細胞表面ビオチン化法により、C147/155A変異はSERTの細胞膜への発現を低下させることが明らかになった。また、SERT基質の取り込み量は、WT SERT発現細胞と比べてC147/155A SERT発現細胞の方が少なかった。一方、Cys-147のみアラニンに置換したC147A変異は、SERTの細胞膜発現を低下させなかったが、基質取り込みを低下させた。これらのことから、Cys-147/155のS-パルミトイル化は、SERTの細胞膜への発現とセロトニン取り込み能に促進的に働くことが示唆された。