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パルミトイル化によるセロトニントランスポーター制御とうつ病の関連、創薬への可能性

棕榈酰化对血清素转运蛋白的调节与抑郁症之间的关系以及药物发现的潜力

基本信息

批准号：
22K06862
负责人：
原田佳奈
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

セロトニントランスポーター（SERT）は、細胞膜において細胞外のセロトニンを細胞内に取り込むタンパク質である。うつ病治療にはSERTを阻害する薬物などが用いられるが、副作用の問題や既存薬が無効な例もあり、新たな抗うつ薬が求められている。近年、うつ病の自殺者や動物モデルの脳では、タンパク質の翻訳後修飾の一つであるS-パルミトイル化（システイン残基のSH基にパルミチン酸が付加する。）に変調をきたしていることが報告された。このような背景のもとSERTのS-パルミトイル化を調べたところ、システイン残基Cys-147/155がS-パルミトイル化されることが示唆された。本研究では抗うつ薬の創薬ターゲットとしてのSERTのS-パルミトイル化の可能性を探るために、SERTのS-パルミトイル化の役割や制御機構を検討する。2022年度は、S-パルミトイル化部位Cys-147/155をアラニンに置換したC147/155A SERTをヒト胎児腎細胞株AD293に一過性発現させ、野生型（WT）SERTと比較することにより、SERTのS-パルミトイル化の役割を検討した。免疫蛍光染色による観察では、C147/155A SERTはWT SERTと比べて細胞内部に蓄積していた。さらに、細胞表面ビオチン化法により、C147/155A変異はSERTの細胞膜への発現を低下させることが明らかになった。また、SERT基質の取り込み量は、WT SERT発現細胞と比べてC147/155A SERT発現細胞の方が少なかった。一方、Cys-147のみアラニンに置換したC147A変異は、SERTの細胞膜発現を低下させなかったが、基質取り込みを低下させた。これらのことから、Cys-147/155のS-パルミトイル化は、SERTの細胞膜への発現とセロトニン取り込み能に促進的に働くことが示唆された。

セロトニントランスポーター（SERT）は、Cell membrane においてExtracellular material, intracellular material, intracellular material.うつ Disease treatmentにはSERTをHunterする薬物などが用いられるが、Side effects The problem is that the existing 薬が invalid な example もあり, the new たなresistant うつ薬が开められている. In recent years, うつ Disease の Suicide や Animal モデルの脳では, タンパク之の译訳后Modification の一つであるS-パルミトイルChemicalization (システインのSH radical にパルミチン acid が Fujia する.) に変动をきたしていることがreport された.このようなBackgroundのもとSERTのS-パルミトイル化を动べたところ、システインResidue Cys-147/155がS-パルミトイル化されることが出款された. In this study, the anti-うつ薬の成薬ターゲットとしてのSERTのS-パルミトイル化のThe ability is explored and the control mechanism of the SERT-パルミトイル化 is controlled. Cys-147/155 をアラニンに replacement part C147/155A of S-パルミトイル chemical parts in 2022 SERT's fetal kidney cell line AD293 has a transient disease effect, wild-type (WT) SERT's comparison has been carried out, and SERT's S-パルミトイル化の䂒検柁した. Immunofluorescence staining showed that C147/155A SERT and WT SERT were detected and accumulated inside the cells.さらに, cell surface oxidation method により, C147/155A 変different はSERT のcell membrane への発appears をlow させることが明らかになった. The amount of SERT matrix and the amount of cells produced by WT SERT are smaller than those of C147/155A SERT cells. One side, Cys-147のみアラニンにreplacement and C147A 変differentiation, SERTのcell membrane appearance and lowing, and matrix removal and lowing.これらのことから、Cys-147/155のS-パルミトイル化は、SER The T-cell membrane is exposed to the elements and is promoted by the T-cell membrane.