Functional analysis of angiotensin-converting enzyme 2 in the brain and development of novel therapeutic agents for depression

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最近、嗅球摘出(OBX)マウスの海馬においてアンジオテンシン(Ang)変換酵素（ACE）の活性化と、ACE2の活性低下に起因したACE/AngⅡ/AT1受容体系とACE2/Ang(1-7)/Mas受容体系のバランスの不均衡が神経新生を抑制し、うつの発症に関与していることを明らかにしているが、脳のACE2の役割は不明である。本年度では脳内ACE2の活性化がうつ病の新規治療標的に成り得るか否かを検討するため、ACE2活性化薬のDIZEを Naiveマウスへ脳室内(i.c.v.)投与し、うつ様行動に対する効果およびその機序を行動薬理学的に検討した。DIZE (i.c.v.)投与したNaiveマウスで、テールサスペンション試験において有意な無動時間の減少が認められた。DIZEの抗うつ作用は、ACE2活性化に起因して増大したAng (1-7) が作用した可能性が考えられる。そこでDIZEによる無動時間の減少が、Ang (1-7) が作用するMas受容体を介するか検討した。その結果、Mas受容体遮断薬であるA779 を抗うつ作用の認められたDIZE と同時にi.c.v.投与すると、DIZEの抗うつ作用が有意に消失した。この結果から、DIZEはAng (1-7) の産生量を増加させ、Mas受容体を活性化し抗うつ作用を示すことが示唆された。さらに、Ang (1-7) がテールサスペンション試験における無動時間に影響を与えるか否かを検討した結果、Ang (1-7) をi.c.v.投与したNaiveマウスでも有意に無動時間が減少した。また、Ang (1-7) による無動時間の減少は、A779との同時投与より、完全に消失した。以上の結果をまとめると、DIZEの抗うつ作用はACE2の活性化に起因して増加したAng (1-7) がMas受容体を活性化することで得られた可能性が考えられる。