Functional analysis of angiotensin-converting enzyme 2 in the brain and development of novel therapeutic agents for depression

脑血管紧张素转换酶2的功能分析及新型抑郁症治疗药物的开发

• 批准号: 22K06866
• 负责人: 中川西 修
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06866/
• 关键词: アンジオテンシン変換酵素２; うつ病; アンジオテンシン１－７; Mas受容体; アンジオテンシン変換酵素2; うつ病動物モデル; 海馬

最近、嗅球摘出(OBX)マウスの海馬においてアンジオテンシン(Ang)変換酵素（ACE）の活性化と、ACE2の活性低下に起因したACE/AngⅡ/AT1受容体系とACE2/Ang(1-7)/Mas受容体系のバランスの不均衡が神経新生を抑制し、うつの発症に関与していることを明らかにしているが、脳のACE2の役割は不明である。本年度では脳内ACE2の活性化がうつ病の新規治療標的に成り得るか否かを検討するため、ACE2活性化薬のDIZEを Naiveマウスへ脳室内(i.c.v.)投与し、うつ様行動に対する効果およびその機序を行動薬理学的に検討した。DIZE (i.c.v.)投与したNaiveマウスで、テールサスペンション試験において有意な無動時間の減少が認められた。DIZEの抗うつ作用は、ACE2活性化に起因して増大したAng (1-7) が作用した可能性が考えられる。そこでDIZEによる無動時間の減少が、Ang (1-7) が作用するMas受容体を介するか検討した。その結果、Mas受容体遮断薬であるA779 を抗うつ作用の認められたDIZE と同時にi.c.v.投与すると、DIZEの抗うつ作用が有意に消失した。この結果から、DIZEはAng (1-7) の産生量を増加させ、Mas受容体を活性化し抗うつ作用を示すことが示唆された。さらに、Ang (1-7) がテールサスペンション試験における無動時間に影響を与えるか否かを検討した結果、Ang (1-7) をi.c.v.投与したNaiveマウスでも有意に無動時間が減少した。また、Ang (1-7) による無動時間の減少は、A779との同時投与より、完全に消失した。以上の結果をまとめると、DIZEの抗うつ作用はACE2の活性化に起因して増加したAng (1-7) がMas受容体を活性化することで得られた可能性が考えられる。

Recently, the olfactory bulb extraction (OBX) マ ウ ス の hippocampal に お い て ア ン ジ オ テ ン シ ン (Ang) variations in enzyme (ACE) の activeness と, ACE2 の cause low active に し た ACE/Ang Ⅱ / AT1 by capacity system と ACE2 / Ang (1-7)/Mas by capacity system の バ ラ ン ス の imbalance が 経 を inhibit し new god , う つ の 発 disease に masato and し て い る こ と を Ming ら か に し て い る が, 脳 の ACE2 の service cut は unknown で あ る. Within this year で は 脳 ACE2 の activeness が う つ disease の new rules therapeutic target に into り get る か no か を beg す 検 る た め, ACE2 activity 薬 の DIZE を Naive マ ウ ス へ 脳 indoor (I.C.V.) cast and し う つ others action に す seaborne る unseen fruit お よ び そ の machine sequence を action 薬 neo-confucianism に beg し 検 た. DIZE (I.C.V.) cast and し た Naive マ ウ ス で, テ ー ル サ ス ペ ン シ ョ ン test に お い て intentionally な reactive time の が recognize め ら れ た. DIZE の resistance う つ role は, ACE2 activity に cause し て raised large し た Ang (1-7) が role し た possibility が exam え ら れ る. そ こ で DIZE に よ る の reducing が, reactive time Ang (1-7) が role す る Mas by let body を interface す る か beg し 検 た. The そ <s:1> results showed that the を anti-う effect of the Mas acceptor inhibitor であるA779 を was determined by められたDIZE と and にi.c.v. The effects of すると and DIZE <s:1> against う う が intentionally eliminate に and <s:1> た. こ の results か ら, DIZE は Ang (1-7) discharge の を raised plus さ せ, Mas を let body resistance activeness し う を つ role す こ と が in stopping さ れ た. さ ら に, Ang (1-7) が テ ー ル サ ス ペ ン シ ョ ン test に お け る に influence を and reactive time え る か no か を beg し 検 た results, Ang (1-7) を I.C.V. Throwing an application to た たNaive and ウスで ウスで た intentionally reduces に idle time が and <s:1> た. Youdaoplaceholder0, Ang (1-7) による the stationary time <s:1> is reduced た, A779と と is simultaneously cast with よ, complete に disappears た た. の above results を ま と め る と, DIZE の resistance う つ role は ACE2 の activeness に cause し て raised plus し た Ang (1-7) が Mas by let body を activeness す る こ と で have ら れ た possibility が exam え ら れ る.

项目成果

McGill University(カナダ)

麦吉尔大学（加拿大）

アンジオテンシン変換酵素阻害薬の抗うつ作用メカニズムについて

血管紧张素转换酶抑制剂的抗抑郁作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 中川西修，小平貴代，小野涼太郎，髙橋浩平，根本 亙，若生美春，小野木弘志，只野 武，丹野孝一