遠位尿細管特異的遺伝子改変マウスを駆使した急性腎障害機序の解明

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急性腎障害は、手術侵襲・虚血・薬剤性・敗血症を起因とする急激な腎機能障害であり、病態に寄与する腎組織病変は主に近位尿細管障害であると指摘されているが、遠位尿細管障害の重要性については未だ不明確である。申請者は以前より遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを独自に作製して、虚血性急性腎障害の病態形成・進展に遠位尿細管NCX1が関与していることを見出していた。それらの知見から、本研究の着手に際し「急性腎障害の重症度・予後には遠位尿細管障害が重要な増悪要因となる」という作業仮説を立てた。本研究の目的は、遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを遠位尿細管障害の保護的/増悪的モデル動物として応用して、虚血性急性腎障害だけでなく薬剤性（横紋筋融解症、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症）・敗血症の各種急性腎障害を実験的に誘導し、遠位尿細管障害の病態学的意義および分子機序の全容を解明することで、遠位尿細管障害を軽減する新しい腎障害治療薬の創製に繋げることである。当該期間中、我々は、遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを用いて、虚血性ならびに薬剤性急性腎障害モデルを作製し、それらのマウスの腎機能が軽減あるいは増悪化することを見出した。