miR-29-3p発現上昇を介するシスプラチン誘発筋萎縮の多角的解析

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がん化学療法中には、疲労感／倦怠感を 7 割以上の患者が体験すると言われているが、詳細な機序は未だに不明である。申請者は、これまで、この疲労感／倦怠感の発症メカニズム解明の一つとして、抗がん薬が骨格筋組織に与える負の影響があるという仮説を立て、抗がん薬投与時の骨格筋組織への影響を検討してきた。また、がん患者では骨格筋量が予後と相関すること、がん化学療法により骨格筋量が減少すること、その程度が大きい症例では治療が継続できないことが知られている。申請者はこれまでに、多くのがん腫治療に使用されるシスプラチンが骨格筋萎縮を引き起こし、がん患者の予後不良因子となることを示唆したが、その発症機序は十分に理解されておらず、解明すべき課題である。申請者らは先行研究 (15K18880 および18K06706) において、シスプラチンの筋萎縮発症時の骨格筋において IGF-1 の発現量が著明に減少し、さらにIGF-1 をターゲットとするmiR-29-3p family が有意に発現上昇することを見いだした。しかし、これらの発現制御が、筋萎縮の発症機序において因果関係で結ばれるか否かについては未だ明らかになっていないため、IGF-1以外のmiR-29-3p familyのターゲットである Col1a1、Col1a2、Col3a1、Col5a1、Col5a2、Col4a1の遺伝子発現をシスプラチン投与マウスおよびシスプラチン処置のC2C12筋管細胞で検討した。その結果、シスプラチン投与による筋萎縮時ならびにシスプラチン処置のC2C12筋管細胞にはおいて、procollagen 遺伝子であるCol1a1、Col1a2、Col3a1、Col4a1、Col5a1 および Col5a2遺伝子の有意な発現抑制が引き起こされていた。したがって、IGF-1以外のmiR-29-3p family のターゲットもシスプラチンによって発現がコントロールされている可能性が示唆され、シスプラチンによる筋萎縮時のmiR-29-3p familyの発現上昇の機能的意義や病態生理学的意義が高まった。