グリア細胞におけるPKM制御と神経細胞へのエネルギー供給の意義の解明

阐明 PKM 控制神经胶质细胞和神经元能量供应的重要性

• 批准号: 22K06879
• 负责人: 矢野 佳芳
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06879/
• 关键词: RNA制御; グリア; 選択的スプライシング; ピルビン酸キナーゼ; Quaking; グリア細胞; エネルギー供給; 神経細胞

中枢神経系における神経細胞とグリア細胞はグルコース代謝系において生化学的に大きな違いがあり、グリア細胞が神経細胞へのエネルギー供給を行うことでサポートをしていることが報告されている。これらのグリア細胞と神経細胞における代謝連関は、基礎的な細胞生物学だけでなく、神経系疾患を理解する上で重要であると考えられる。そこで、本研究では生化学的特性の差異を生み出す分子機構について解明し、グリア細胞と神経細胞における代謝連関の制御機構について明らかにすることを目的する。本研究では、神経系のグリア細胞の一つであるオリゴデンドロサイト(OLs)に強く発現するRNA結合蛋白質Quaking5(Qki5)に注目し、標的となるmRNAの選択的スプライシング制御の観点から解析を行う。上記を踏まえ、研究期間全体において1)グリア細胞における特異的なエクソン及びQki5による制御エクソンを明らかにする、2）グリア細胞におけるQki5によるPkm1/2の制御およびグリア細胞におけるピルビン酸代謝、神経細胞の代謝動態との関連を明らかにする、3)さらにPkm1/2 におけるQki5の結合配列に基づき、Pkm1/2 スイッチを操作を可能とする核酸の技術を開発し、グリア細胞から神経細胞への乳酸供給の役割を解明する。これにより、神経系におけるグリア細胞-神経細胞の代謝連関の一端を解明し、神経系疾患における代謝機構の理解や創薬に繋がる分子基盤となる情報を得る。初年度である本年度は、マウス培養オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)を用いて、Qkの発現抑制を行った細胞(Qk-KD)およびコントロール細胞よりRNAを抽出し、トランスクリプトーム解析を行なった。細胞内の核に主に局在するQki5はmRNAの選択的スプライシング制御に大きく寄与しているため、選択的スプライシングを中心に包括的に制御エクソンの同定を行った。

Department of central god 経 に お け る god 経 cells と グ リ ア cells は グ ル コ ー ス metabolic system に お い て biochemistry に big き な violations い が あ り, グ リ ア cells が god 経 へ の エ ネ ル ギ ー supply line を う こ と で サ ポ ー ト を し て い る こ と が report さ れ て い る. こ れ ら の グ リ ア cells と god 経 に お け る metabolic even masato は, basic な cell biology だ け で な く, god 経 disorders を understand す る で important で あ る と exam え ら れ る. そ こ で, this study で は characteristics of the biochemistry の differences born を み out す molecular institutions に つ い て interpret し, グ リ ア cells と god 経 に お け る metabolic even masato の system royal institution に つ い て Ming ら か に す る こ と を purpose す る. This study で は, god 経 の グ リ ア cell の a つ で あ る オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト (OLs) strong に く 発 now す る rna-binding protein Quaking5 Qki5 に attention し, mark と な る mRNA の sentaku of ス プ ラ イ シ ン グ suppression の 観 point か ら parsing う を line. Written を tread ま え, during the study period all に お い て 1) グ リ ア cells に お け る specific な エ ク ソ ン and び Qki5 に よ る suppression エ ク ソ ン を Ming ら か に す る, 2) グ リ ア cells に お け る Qki5 に よ る Pkm1/2 の suppression お よ び グ リ ア cells に お け る ピ ル ビ ン acid metabolism, god の 経 cells metabolism dynamic と の masato を Ming ら か に す る, 3) さ ら に Pkm1/2 に お け る Qki5 の combined with column に base づ き, Pkm1/2 ス イ ッ チ を を operation may と す る の nucleic acid technology を open 発 し, グ リ ア cells か ら god 経 cells へ の lactic acid supply cut を の service interpret す る. こ れ に よ り, god 経 に お け る グ リ ア metabolism of cells - god 経 の even masato の end を interpret し, god 経 disorders に お け る metabolic institutions の understand や gen 薬 に 繋 が る molecule substrate と な る intelligence を る. Early annual で あ る は this year, マ ウ ス cultivate オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト 駆 cells (OPC) before を with い て, Qk の 発 line now inhibit を っ た cells (Qk - KD) お よ び コ ン ト ロ ー ル cells よ り RNA を spare し, ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム parsing line を な っ た. Intracellular の nuclear に に innings in す る Qki5 は mRNA の sentaku of ス プ ラ イ シ ン グ suppression に big き く send し て い る た め, sentaku ス プ ラ イ シ ン グ を center に including に suppression エ ク ソ ン の with fixed line を っ た.

项目成果

変異型 FUS 蛋白質が細胞質顆粒へ移行する分子機構と その移行を阻害する低分子化合物を発見

发现突变型 FUS 蛋白迁移至细胞质颗粒的分子机制以及抑制该迁移的低分子化合物

Deficiency of Quaking results in the dysregulation of RNA metabolism and motor neuron degeneration

Quaking 缺乏会导致 RNA 代谢失调和运动神经元变性

• 发表时间: 2022
• 作者: Masato Yano;Hideyuki Okano;Hirohide Takebayashi;Osamu Onodera;Kenji Sakimura;Takako Furukawa and Yoshika Hayakawa-Yano
• 通讯作者: Takako Furukawa and Yoshika Hayakawa-Yano