Targeting integrin signaling for the treatment of COVID-19

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我々は、肺上皮細胞の表面分子であるベター1インテグリンが新型コロナウイルスのスパイク１（S1）タンパク質と結合することを発見し、インテグリンがウイルスの細胞侵入にACE2と協調して感染を促す可能性を提示してきた。また、このS1の結合は、上皮系細胞だけでなく、免疫系細胞においても、インテグリンが関わることを明らかにした。一般的に、自らのリガンド結合時にインテグリンの細胞内シグナル伝達経路の活性化においてフォーカル・アドへジョン・キナーゼ（Focal Adhesion Kinase; FAK）のリン酸化がその中心的な役割を果たす。本研究課題では、新型コロナウイルスのS1タンパク質が、インテグリン結合を通じてFAKリン酸化を引き起こすことを、自然免疫系の単球・マクロファージであるTHP1細胞を用いて検討した。まず、THP1細胞が、ベター1インテグリンとベター2インテグリンを同時に発現することを確認し、新型コロナウイルスのタンパク質のインテグリンへの結合可能性を仮説として検討する。本研究で使用したタンパク質は、新型コロナウイルスのS1タンパク質（Sino Biological社製）にヒト・イムノグロブリン（Ig）G1のFc部分が融合発現された組み換え型タンパク質であり、S1タンパク質をTHP1細胞に処理した。その結果、FAKのリン酸化が誘導することが分かった。その次に、ベター1もしくはベター2インテグリン抗体を前処理してから、S1タンパク質を処理しFAKリン酸化の分析を試みた。その結果、ベター2インテグリンを阻害した場合、FAKリン酸化が有意に抑制されることが分かった。したがって、新型コロナウイルスのS1タンパク質はが、自然免疫系細胞のTHP1のベター2インテグリンへの結合を介して細胞内シグナルの伝達経路の活性化を誘導することが示された。