Therapeutic strategy against infectious and inflammatory diseases by targeting master regulators of mast cells and eosinophils

通过针对肥大细胞和嗜酸性粒细胞的主调节因子来治疗感染和炎症性疾病

• 批准号: 22K06913
• 负责人: 森口 尚
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06913/
• 关键词: GATA2; インターロイキン６; マスト細胞; マクロファージ; 血管内皮細胞; GATA転写因子; サイトカイン; 炎症性疾患; 感染症

マスト細胞株であるBRC6細胞を用いGATA2抗体によるクロマチン免疫沈降後の次世代シーケンス解析を行い、転写因子GATA2のゲノムDNA上での結合部位を網羅的に探索した。その結果、代表的な炎症性サイトカインであるIL6遺伝子の5'上流-39kbに位置する制御領域内に、GATA2結合ピークが複数存在することがわかった。この-39kb領域をBRC6細胞にて欠損させると、リポポリ多糖(LPS)刺激によるIL6の発現誘導が顕著に抑制された。この結果は-39kb領域がマスト細胞でのIL6発現誘導を正に制御する領域であることを示す。そこで-39kb領域を欠損する遺伝子改変マウスを、CRISPR-Cas9システムによる遺伝子編集技術を用いて作成した。-39kb領域ホモ欠損マウスでは、腹腔内マスト細胞においてIL6の発現誘導が抑制されることがわかった。一方、マクロファージではIL6の発現誘導は保たれていた。マウス個体にLPS投与した後の血清IL6誘導レベルをELISAにて調べたところ、-39kb領域ホモ欠損マウスでは野生型コントロールと比較して若干の低下が観察された。動物個体内のIL6産生細胞の中でマスト細胞の割合は必ずしも大きくはないと予想される。したがって-39kb領域ホモ欠損マウスで血清IL6誘導レベルの低下が観察されたことは、-39kb領域がマスト細胞以外のIL6産生細胞でも機能している可能性があることを示唆する。特に血管内皮細胞は細胞数も多く、IL6を含むサイトカイン産生量も大きく、GATA2発現レベルも高いため、IL6 -39kb領域の重要性が高い細胞種である可能性があると考えている。

マ ス ト cell lines で あ る BRC6 cells を using い GATA2 antibody に よ る ク ロ マ チ ン immune sink after の nextgen シ ー ケ ン ス parsing を い, planning to write factor GATA2 の ゲ ノ ム DNA で の combining site を snare に explore し た. そ の results, representative な inflammatory サ イ ト カ イ ン で あ る IL6 posthumous son 伝 の 5 'upper position - 39 KB に す る に suppression field, as well as the combination of GATA2 ピ ー ク が plural exist す る こ と が わ か っ た. こ の - 39 KB field を BRC6 cells に て owe loss さ せ る と, リ ポ ポ リ polysaccharide (LPS) stimulation に よ る IL6 の 発 now induced が 顕 the に inhibit さ れ た. こ の results は - 39 KB field が マ ス ト cells で の IL6 発 induced を are now に suppression す る field で あ る こ と を す. そ こ で を owe - 39 KB field loss す る heritage 伝 child change - マ ウ ス を, the CRISPR - Cas9 シ ス テ ム に よ る heritage 伝 compiling technology を child with い て made し た. - 39 KB field ホ モ owe loss マ ウ ス で は, intra-abdominal マ ス ト cells に お い て IL6 の 発 now induced が inhibit さ れ る こ と が わ か っ た. One party, the ジで ロファ ロファ ジで IL6, has induced <s:1> protection たれて た た. マ ウ ス individual に cast with LPS し た の IL6 serum induced after レ ベ ル を ELISA に て adjustable べ た と こ ろ, - 39 KB ホ モ owe loss マ ウ ス で は wild-type コ ン ト ロ ー ル と compare し て several low の が 観 examine さ れ た. In the <s:1> il6-producing cells <e:1> within an individual animal, the で and スト cells <e:1> are bound to ず, ず, と, く, な, と and される respectively. し た が っ て - 39 KB field ホ モ owe loss マ ウ ス で IL6 serum induced レ ベ ル の low が 観 examine さ れ た こ と は, - 39 KB が マ ス ト cells outside の IL6 cells で も function し て い る possibility が あ る こ と を in stopping す る. に endothelial cells は cell number も く and IL6 を containing む サ イ ト カ イ ン large quantity も き く, GATA2 発 now レ ベ ル も high い た め high importance, IL6-39 KB の が い cells of で あ る possibility が あ る と exam え て い る.

项目成果

Pleiotropic roles of N-glycans for enzyme activities and stabilities of MIPC synthases, Csh1 and Sur1/Csg1, in Saccharomyces cerevisiae

N-聚糖对酿酒酵母中 MIPC 合酶 Csh1 和 Sur1/Csg1 的酶活性和稳定性的多效性作用

• DOI: 10.1093/glycob/cwac035
• 发表时间: 2022
• 期刊: Glycobiology
• 影响因子: 4.3
• 作者: Uemura Satoshi;Moriguchi Takashi
• 通讯作者: Moriguchi Takashi

Genomic landscape of chemical-induced lung tumors under Nrf2 different expression levels

Nrf2不同表达水平下化学诱导的肺肿瘤的基因组图谱

• DOI: 10.1093/carcin/bgac041
• 发表时间: 2022
• 期刊: Carcinogenesis
• 影响因子: 4.7
• 作者: Satoh Hironori;Arai Yasuhito;Furukawa Eisaku;Moriguchi Takashi;Hama Natuko;Urushidate Tomoko;Totoki Yasushi;Kato Mamoru;Ohe Yuichiro;Yamamoto Masayuki;Shibata Tatsuhiro
• 通讯作者: Shibata Tatsuhiro

Gata2ヘテロマウスにおけるリンパ管再疎通遅延の原因解明に向けた新たな取り組み

阐明 Gata2 杂合子小鼠淋巴管再通延迟原因的新方法

• 发表时间: 2022
• 作者: 浅香智美;林もゆる;高井淳;上村聡志;森口尚;河合佳子
• 通讯作者: 河合佳子

University of Michigan(米国)

密歇根大学（美国）

転写因子GATA2は炎症関連遺伝子を制御する

转录因子GATA2调节炎症相关基因

• 发表时间: 2022
• 作者: 高井 淳;大森 慎也;大根田 絹子;上村 聡志;森口 尚:
• 通讯作者: 森口 尚: