The role of vitamin D receptor of hepatic immune cells in the pathogenesis of nonviral liver disease

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本研究課題では、研究代表者らが先行研究において見出した、ビタミンD受容体(VDR)の欠損マウスにおいて肝臓に常在するKupffer細胞や好中球などの免疫細胞の機能や肝炎の病態が変化する、という知見に基いてさらに解析を進めることで、VDRによる肝臓免疫制御メカニズムを解明する。本年度は以下の項目について検討した。１．野生型マウス及び全身性VDR欠損マウスにおいて、リポ多糖、CpG-DNA、α-ガラクトシルセラミド、コンカナバリンA（Con-A）による肝炎モデルを比較したところ、Con-A肝炎にてVDR欠損の影響が最も大きく見られることを確認した。VDR欠損によるCon-A肝炎減弱効果のメカニズム解明に焦点を絞った。２．Con-A投与6時間後に単離した肝臓免疫細胞を用いてRNAシーケンス解析を行った。Con-A投与により多数の遺伝子の発現変化を認めたが、肝炎の病態と相関するVDR欠損による影響は見られなかった。３．フローサイトメトリーを用いた免疫細胞分布の解析を行った。Con-A投与6時間及び24時間後には野生型マウスは一過性に血中トランスアミナーゼ値の増加を認めるが、全身性VDR欠損マウスでは減弱することを確認した。しかし、予想に反して免疫細胞分布に変化は認めなかった。VDR欠損マウスにおいても野生型マウスと同様に、Con-Aによる遺伝子発現変化及び免疫細胞の分布の変化が起こることから、VDR依存性の選択的な免疫細胞の機能発現が考えられた。４．VDR依存性の免疫細胞の機能発現を詳細に解析するため、Cre-LoxP系を用いたKupffer細胞、ミエロイド系細胞及び肝細胞特異的VDR欠損マウスを樹立した。以上の結果より、VDRはCon-A誘導性肝炎の病態に関与するが、選択的な免疫細胞の機能発現を介することが考えられ、詳細な解析を進めている。