転移抑制を目指したRac1によるintegrin β4の分解抑制機構の解明

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申請者らは、転移過程のうち「癌細胞が体循環に移行してから遠隔組織に定着するまでの過程」に着目し、癌細胞は浮遊した後も再び基質へ接着できる『再接着能』を有していること、またRac1活性によりintegrin b4 (b4) の分解が抑制され、分解を免れたb4が癌細胞の遠隔組織への接着を可能にしていることを見出した。本課題では、Rac1活性によるb4の分解抑制機構を明らかにするため、Rac1の下流でb4の分解を抑制的に制御するRac1エフェクター分子の同定を試みた。細胞膜上のintegrin分子は、endocytosisによりendosomeに取り込まれ、その後、初期endosomeからlysosomeへ至る経路とリサイクル経路に分別される。この過程のうち、b4を含むendosomeのlysosome経路への分別が、Rac1活性により抑制されている可能性が高いと考えられた。そこで、Rac1のエフェクターのうち、これら分子種を制御するTBC1D2A、WAVEなどを候補分子とし調べた。その結果、Rab7 GTPaseのGTPアーゼ活性化タンパク質であるTBC1D2Aが、b4の分解を抑制するRac1エフェクター分子であることを明らかにした。未だ有効な抑制手段が存在しない癌の転移過程に関して、体循環後の癌細胞の『再接着能』に焦点を当てた検討を引き続き行う。本課題の成果は、再接着能による転移制御機構として、新たな知見を与えるだけでなく、転移抑制のための新たな治療戦略の提案につながると期待される。