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Mechanism of endothelial cell migration leading to angiogenesis by reactive oxygenase NOX4

活性氧酶NOX4导致内皮细胞迁移导致血管生成的机制

基本信息

批准号：
22K06934
负责人：
宮野佳
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kawasaki Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06934/
关键词：
NADPHオキシダーゼ Nox p22phox 活性酸素 ROS 遊走血管新生 ERAD NADPH oxidase

项目摘要

血管新生の促進/抑制は多くの疾患等に関係しており、病態に応じて血管新生を一律に制御できる仕組みを同定・解明できれば、多様な疾患に適応する治療法につながる。以前に私は、活性酸素を生成するNOX4酵素が血管新生の必須過程の内皮細胞遊走を制御していることを見出した。本研究では、NOX4のパートナー分子であり、酵素活性に必須であるp22phoxのタンパク質レベルでの安定化に関する知見を得た。p22phoxは、食細胞に発現するNOX2のパートナー分子としても機能している。NOX2-p22phox複合体は、好中球などの食細胞が殺菌剤として用いる活性酸素の生成源として機能している。この複合体の破綻は、幼少期より重篤な感染症を繰り返す遺伝性疾患である慢性肉芽腫症（CGD, chronic granulomatous disease）を引き起こす。これまでp22phoxの遺伝子CYBAの点変異が原因となり慢性肉芽腫症を発症することが知られていた。本研究では、これらの点変異に注目して次の知見を得た。（1）p22phoxの遺伝子CYBAのエクソン3に集中するアミノ酸置換を伴う点変異が、膜タンパク質生合成の場である小胞体においてp22phox自身のタンパク質分解を促進する。（２）p22phoxの分解は、小胞体関連分解の構成タンパク質Derlin-1との相互作用がキューとなる。（３）この相互作用は、CGDで認められる複数のアミノ酸置換が集中する領域に存在するシステイン残基（p22phoxの50番目のCys50）のチオール基の酸化還元により影響を受ける。以上の結果は、Cys50のチオール基を標的とすることによりp22phox分解の促進・抑制を可能にし、遊走に関わるNOX4活性を制御できる新たな仕組みの理解に役立つと考えられる。

The promotion/inhibition of angiogenesis is related to multiple diseases, pathologies, and mechanisms for the prevention and control of angiogenesis. NOX4 enzyme, which was previously involved in the production of active acids, was found to be involved in the regulation of endothelial cell migration, an essential process for angiogenesis. This study provides insight into the molecular structure and enzyme activity of NOX4 and the relationship between p22phox and protein stability. The p22phox is a molecule that functions as a mediator between NOX2 and the phagocyte. NOX2-p22phox complex is the source of active acid and functions in the cell. The complex of chronic granulomatous disease (CGD) is a complex of chronic granulomatous disease. The p22phox gene CYBA is the cause of the change in the development of chronic granuloma. This study is based on the results of the study. (1) p22phox gene CYBA concentration, acid substitution, point variation, membrane plasmogenesis field, small cell, p22phox itself, mass decomposition promotion. (2) The decomposition of p22phox and the decomposition of small cell correlation constitute the interaction between Derlin-1 and Derlin-1. (3) This interaction is affected by the presence of multiple acid substitutions concentrated in the domain of CGD, and by the presence of acid substitutions in the residue (p22phox 50 and Cys50). The above results show that the decomposition of p22phox can be promoted and inhibited by Cys50 and NOX4 activity.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Down-regulation of ROS-generating NADPH oxidase 4 (NOX4) expression in hemangioendothelioma．

血管内皮瘤中 ROS 生成 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 表达的下调。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakaguro M;Sadow PM;Hu R;Hattori H;Kuwabara K;Tsuzuki T;Urano M;Nagao T;Faquin WC.;宮野佳
通讯作者：
宮野佳

Importance of accessibility to the extracellular juxtamembrane stalk region of membrane protein for substrate recognition by viral ubiquitin ligase K5

膜蛋白细胞外近膜柄区域的可及性对于病毒泛素连接酶 K5 底物识别的重要性

DOI：
10.1042/bcj20220288
发表时间：
2022
期刊：
Biochemical Journal
影响因子：
4.1
作者：
Kajikawa Mizuho;Hata Mizuki;Ishimura Maho;Imaizumi Nanae;Kimura Minako;Miyano Kei;Ose Toyoyuki;Asai Daisuke;Ishido Satoshi;Kanamoto Taisei
通讯作者：
Kanamoto Taisei

Inhibition of pancreatic cancer-cell growth and metastasis in vivo by a pyrazole compound characterized as a cell-migration inhibitor by an in vitro chemotaxis assay.

DOI：
10.1016/j.biopha.2022.113733
发表时间：
2022-11
期刊：
Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie
影响因子：
0
作者：
Shuichiro Okamoto;K. Miyano;T. Choshi;Norihiko Sugisawa;Takashi Nishiyama;Rika Kotouge;M. Yamamura;M. Sakaguchi;R. Kinoshita;Nahoko Tomonobu;N. Katase;Kyo Sasaki;S. Nishina;Keisuke Hino;K. Kurose;M. Oka;H. Kubota;T. Ueno;T. Hirai;H. Fujiwara;C. Kawai;Masumi Itadani;A. Morihara;K. Matsushima;S. Kanegasaki;R. Hoffman;Akira Yamauchi;F. Kuribayashi
通讯作者：
Shuichiro Okamoto;K. Miyano;T. Choshi;Norihiko Sugisawa;Takashi Nishiyama;Rika Kotouge;M. Yamamura;M. Sakaguchi;R. Kinoshita;Nahoko Tomonobu;N. Katase;Kyo Sasaki;S. Nishina;Keisuke Hino;K. Kurose;M. Oka;H. Kubota;T. Ueno;T. Hirai;H. Fujiwara;C. Kawai;Masumi Itadani;A. Morihara;K. Matsushima;S. Kanegasaki;R. Hoffman;Akira Yamauchi;F. Kuribayashi

モノクローナル抗体CL-5および48のヒトgp91phox/Nox2上のエピトープ探索

单克隆抗体 CL-5 和 48 对人 gp91phox/Nox2 的表位探索

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川井千景;岡本秀一郎;梶川瑞穂;山内明;栗林太;宮野佳
通讯作者：
宮野佳

DOI：
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宮野佳其他文献

活性酸素生成型NADPH oxidaseの進化と動物における調節機構

动物活性氧生成NADPH氧化酶的进化及其调控机制

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
住本英樹;宮野佳
通讯作者：
宮野佳

Nox ファミリーの活性調節機構.

Nox家族活动调节机制。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
G. I. Research 16(印刷中)
影响因子：
0
作者：
前原優一;宮野佳;住本英樹
通讯作者：
住本英樹

Activation of flavoprotein domain of gp91^<phox> upon interaction with a fusion protein between p67^<phox>(1-210) and Rac

与 p67^<phox>(1-210) 和 Rac 之间的融合蛋白相互作用时 gp91^<phox> 黄素蛋白结构域的激活

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biochemistry 43・29
影响因子：
0
作者：
Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura (田村実);Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura (田村実);宮野佳;宮野佳;Yukio Nishimoto et al.
通讯作者：
Yukio Nishimoto et al.

Inactivation of neutrophil NADPH oxidase upon dilution and its prevention by cross-link and fusion of phox proteins

稀释后中性粒细胞 NADPH 氧化酶的失活及其通过 phox 蛋白交联和融合的预防

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Arch.Biochem.Biophys. 431・1
影响因子：
0
作者：
Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura (田村実);Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura (田村実);宮野佳;宮野佳;Yukio Nishimoto et al.;Kei Miyano et al.;Yukio Nisimoto et al.;Kei Miyano et al.;Kei Miyano(宮野佳)
通讯作者：
Kei Miyano(宮野佳)