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Integrative study of MET-dependent non-small cell lung carcinoma

MET依赖性非小细胞肺癌的综合研究

基本信息

批准号：
22K06962
负责人：
佐久間裕司
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06962/
关键词：
MET依存性肺腺癌 BCL2 family分子 ANTXR2 非小細胞肺癌 MET exon14 skipping MET阻害薬

项目摘要

MET exon 14 skipping 変異(METΔex14) を有する非小細胞肺癌に対するMET tyrosine kinase inhibitor (TKI) 治療が数年前より開始されたが、原発性あるいは獲得耐性が次々と報告されている。その多くはMET TKI 治療により抑制されたMET自身またはその下流シグナルを再活性化させる変異や遺伝子増幅であるが、これらを抑制可能な阻害薬を追加投与した場合、鼬ごっことなってしまう。その状況を踏まえ、申請者らが着目したのが、apoptosisを制御するBCL2 family 分子である。我々は anti-apoptosis 機能を有するBCL2L1とMCL1 の両分子を抑制すると、METΔex14陽性の代表的細胞株であるHs-746T細胞や他の肺腺癌細胞株は顕著にapoptosisに陥ることを見出した。さらに我々は肺腺癌細胞株において、MET遺伝子のmRNA発現量とanthrax toxin receptor 2 (ANTXR2) mRNA発現量が正に相関することも見出した。Hs-746T細胞はANTXR2 mRNAおよび蛋白を発現していた。我々はanti-ANTXR2抗体であるH8R23も開発したので、ANTXR2が将来的に治療標的分子となりうると考えている。

MET exon 14 skipping-type (METΔex14) has been reported for non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, which began several years ago and was originally developed. In many cases, MET TKI therapy inhibits MET itself and reactivates MET TKI in the presence of additional inhibitors. The status of the applicant is different from that of the BCL2 family. BCL-2L-1 and MCL-1 molecules were inhibited by METΔex-14-positive cell lines such as Hs-746T cells and other lung adenocarcinoma cell lines. A positive correlation was found between mRNA expression of MET gene and mRNA expression of anthrax toxin receptor 2 (ANTXR2) in lung adenocarcinoma cell lines. Hs-746T cells express ANTXR2 mRNA and protein. Anti-ANTXR2 antibody is developed by H8R23 and ANTXR2 is the target molecule for future therapy.