細胞内輸送関連分子により制御される炎症性サイトカイン産生誘導の新規分子機構の解明

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コレラ毒素（Cholera toxin: CT）は、下痢などの毒性がある一方で、免疫増強作用を有することが知られている。細胞株を用いた研究により、CTによる毒性の分子機序については理解が進んでいるが、免疫増強活性の作用機序については不明な部分が多く、特に生体内におけるCTの作用は不明な部分が多い。我々は、これまでCTのBサブユニット（CTB）がマウスの腹腔に常在するマクロファージ（以後、腹腔マクロファージ）に作用し、リポ多糖と協調して炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導すること、この誘導に細胞膜上糖脂質ガングリオシドGM1（以後、GM1）が必須であることを明らかにしてきた（Int Immunol. 2019）。この分子機序を解析する過程で、この誘導に小胞体-ゴルジ体間輸送関連分子が関与することを見出した。本研究ではこの新規IL-1β産生誘導機構の分子機序と、CTによる免疫アジュバント活性における小胞体-ゴルジ体間輸送関連分子の機能的意義を解明する。令和4年度では、まず、小胞体関連分子の関与を検討した。各種阻害剤や遺伝子改変マウスを用いた検討により、腹腔マクロファージにおいてCTがGM1との結合を介して細胞内に侵入し、小胞体に蓄積されること、この時小胞体ストレスセンサーIRE1αが活性化されることを見出した。また、IRE1αの活性化がCTによるIL-1β産生誘導に関与することも明らかにした。