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New pathophysiology of type 2 diabetes: Altered beta-cell CD36 expression and impaired insulin secretion

2 型糖尿病的新病理生理学：β 细胞 CD36 表达改变和胰岛素分泌受损

基本信息

批准号：
22K07008
负责人：
長尾元嗣
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

研究計画書に基づいて本年度は、CD36発現異常がβ細胞のインスリン分泌機構にもたらす影響とβ細胞CD36を標的とした介入を中心に解析を進めた。我々が以前にβ細胞株で示してきた「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」［Nagao et al. Diabetes 2020］を踏まえ、Oikawa-Nagao Diabetes-Prone（ON-DP）マウスでは、膵ランゲルハンス島（膵島）でのCD36高発現と分布異常（β細胞）、脂肪蓄積、AKTリン酸化の抑制、SNAREタンパク質群の低遺伝子発現、β細胞膜に接着するインスリン顆粒数（接着顆粒数）の減少、グルコースおよびカリウム応答性インスリン分泌能の低下といった事象が確認されていることから、これらの異常がCD36の発現異常に起因するものかどうかを調べている。具体的には、抗CD36抗体を用いた機能阻害試験やsiRNAを用いた発現調節試験をON-DPマウスの単離膵島に対して行い、グルコースおよびカリウム応答性インスリン分泌能や「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」に該当するインスリン分泌機構への影響を調べている。さらに、ヒトβ細胞株であるEndoC-βH1細胞に対する抗CD36抗体を用いた機能阻害試験では、インスリン分泌顆粒動態に大きな改善がみられたことを踏まえて、ON-DPマウスの単離膵島についても抗CD36抗体との共培養後の電顕サンプルを作成し、β細胞の電顕像を取得して、CD36の機能阻害がインスリン顆粒動態へ及ぼす影響を解析している。

This year's study is based on the analysis of CD36 expression abnormalities in beta cells. We have previously shown that β-cell dysfunction causes pathway damage due to CD36 initiation [Nagao et al. Diabetes 2020], Oikawa-Nagao Diabetes-Prone (ON-DP), abnormal CD36 expression and distribution (β-cells), fat accumulation, inhibition of AKT acidification, low gene expression of SNARE protein group, The decrease in the number of particles in the β-cell membrane, the decrease in the number of particles in Specifically, anti-CD36 antibodies are used to block the function of the test siRNAs and to modulate the effects of on-DP on cell secretion mechanisms. In addition, the functional inhibition assay of CD36 antibody in β-cell lines, EndoC-βH1 cells, and the analysis of the effects of protein secretion on particle dynamics were performed.