New pathophysiology of type 2 diabetes: Altered beta-cell CD36 expression and impaired insulin secretion

2 型糖尿病的新病理生理学：β 细胞 CD36 表达改变和胰岛素分泌受损

基本信息

批准号：
22K07008
负责人：
長尾元嗣
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

研究計画書に基づいて本年度は、CD36発現異常がβ細胞のインスリン分泌機構にもたらす影響とβ細胞CD36を標的とした介入を中心に解析を進めた。我々が以前にβ細胞株で示してきた「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」［Nagao et al. Diabetes 2020］を踏まえ、Oikawa-Nagao Diabetes-Prone（ON-DP）マウスでは、膵ランゲルハンス島（膵島）でのCD36高発現と分布異常（β細胞）、脂肪蓄積、AKTリン酸化の抑制、SNAREタンパク質群の低遺伝子発現、β細胞膜に接着するインスリン顆粒数（接着顆粒数）の減少、グルコースおよびカリウム応答性インスリン分泌能の低下といった事象が確認されていることから、これらの異常がCD36の発現異常に起因するものかどうかを調べている。具体的には、抗CD36抗体を用いた機能阻害試験やsiRNAを用いた発現調節試験をON-DPマウスの単離膵島に対して行い、グルコースおよびカリウム応答性インスリン分泌能や「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」に該当するインスリン分泌機構への影響を調べている。さらに、ヒトβ細胞株であるEndoC-βH1細胞に対する抗CD36抗体を用いた機能阻害試験では、インスリン分泌顆粒動態に大きな改善がみられたことを踏まえて、ON-DPマウスの単離膵島についても抗CD36抗体との共培養後の電顕サンプルを作成し、β細胞の電顕像を取得して、CD36の機能阻害がインスリン顆粒動態へ及ぼす影響を解析している。

基于研究计划，今年我们进行了分析，重点介绍了异常CD36表达对β细胞胰岛素分泌机制的影响以及针对β细胞CD36的干预措施。基于我们先前在β细胞系中显示的“从CD36开始诱导β细胞功能障碍” [Nagao等。糖尿病2020]，Oikawa-Nagao糖尿病（ON-DP）小鼠已经证实了诸如Langerhans（胰岛胰岛）胰岛中高表达和异常分布和异常分布（β细胞）的事件颗粒（粘附在β细胞膜上，葡萄糖和钾反应性胰岛素分泌能力的降低。我们正在研究这些异常是否是由于CD36的异常表达引起的。具体而言，使用抗CD36抗体和使用siRNA的表达调控测试进行功能抑制测试，对孤立的DP小鼠的隔离胰岛进行，以及对与“诱导β-Cell Dysfuncuntiuts form cdy formed cd36”的途径相对应的葡萄糖和葡萄糖和钾反应性胰岛素分泌能力和胰岛素分泌机制的影响。 Furthermore, in the functional inhibition test using anti-CD36 antibodies against EndoC-βH1 cells, a human β-cell line, showed a significant improvement in insulin secretion granule kinetics, electron microscopy samples were prepared for isolated pancreatic islets of ON-DP mice after co-culture with anti-CD36 antibodies, and electron microscopy images of β-cells were获得以分析CD36抑制对胰岛素颗粒动力学的影响。