Comprehensive genetic analysis of collagen disease therapeutic model using recombinant-inbred mice

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本研究では新規分子標的治療における「治療反応性を規定する遺伝因子」を膠原病モデル組換え近交系マウスを用いて確定することを目的として行われる。膠原病疾患ポリジーン系モデルMXH/lpr系を治療モデルとして用いることにより，個体ごとに異なる反応の多様性を，再現性をもって解析し，治療反応性を規定する遺伝因子を解明することを目的として、以下の研究を行った。Opn-インテグリン結合阻害アナログ，自己抗原エピトープ阻害蛋白アナログ，BIRC5阻害剤のYM-155およびコントロールとしてシクロスポリンおよびステロイドを用いた治療モデルに於ける治療反応性を規定する遺伝因子を詳細に解析するために以下の研究を行った。①Opn-インテグリン結合阻害蛋白による治療プロトコールの最適化，②上記①およびシクロスポリン，ステロイドによる治療反応性の詳細な解析，③治療反応性の差異を規定する遺伝子座のマッピングに関して研究を進行した。腎炎好発系であるMXH86, 100等のストレインに、Opn-インテグリン結合阻害蛋白およびシクロスポリン、陰性コントロールとして生理食塩水を投与し、約2ヶ月間投与後にsacrificeして腎臓の組織学的スコアリング、血清マーカー（BUN, クレアチニン、CRP)の解析を行い治療効果について検証しながら投与プロトコールの最適化を進めた。また、投与中から尿蛋白の半定量解析を定期的に行った。また、各ストレインのWhole genome sequenceに着手し、今年度は親系統およびMXH86についてゲノム全長のシークエンス解析を行い、遺伝子多型マップを作成した。今後さらにゲノム全長のシークエンス解析を進め、遺伝子多型マップの完成を目指す。また、薬剤の投与プロトコールについて、コントロール群との差異がさらに顕著になるものを探索する。