Does nuclear PTEN have tumor suppressor functions independent of phosphatase activities?

核 PTEN 是否具有独立于磷酸酶活性的肿瘤抑制功能？

• 批准号: 22K07035
• 负责人: 加藤 貴史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yasuda Women's University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07035/
• 关键词: PTENの核内移行; DNAダメージ; がん治療; 核内PTEN; がん抑制

核内PTENのがん抑制メカニズムは、DNAダメージの抑制に依存していると考えられる。そのため、本当に核内PTENがDNAダメージの抑制効果があるのかを解明することは重要である。そこでまずは、野生型, 核内欠損型、核内蓄積型、細胞膜蓄積型PTENを過剰発現させ、酸化ストレスなどを加え、DNAダメージの抑制効果を解析した。その結果、核内PTENが効果的に抑制できることが分かった。また、PTENの脱リン酸化活性を欠損させるとDNAダメージ抑制効果が見られないことから、核内PTENは脱リン酸化活性とは異なる機能を発揮していることが分かった。一方で、PTENが核内移行するのは、どのような分子機構によるのかを解析した。以前の研究より、PTENの核移行にはC末端領域(C-tail)の4アミノ酸(Ser380/Thr382/Thr383/Ser385)が重要とされてきた。この4アミノ酸がリン酸化されていると細胞質に留まっているが、この4アミノ酸がリン酸化されていないと核内に移行するので、このリン酸化酵素を同定することとした。その結果、Casein kinase 2(CK2)とPI3 kinase(PI3K)が候補として絞り込んだ。現在、CK2とPI3KのshRNAを作製し、PTENの細胞内局在の解析を行っている。加えて、C-tailの4アミノ酸がどのような分子機構で細胞内局在を制御しているかを解析している。PTENの1から385までの領域は野生型c-tailの4アミノ酸であっても核に蓄積する。しかしながら、386番目のアミノ酸であるアスパラギン酸が付与されると細胞質に留まるようになることが分かった。このことは既存の分子機構では説明できないため、新規の核移行メカニズムが存在していることを示唆している。

Nuclear PTEN inhibition depends on DNA inhibition. PTEN is the most important gene in the genome. Analysis of PTEN gene expression, DNA amplification, and inhibition effects of PTEN gene expression in the wild type, nuclear deficient type, nuclear accumulation type, and cell membrane accumulation type The results of PTEN in the nucleus are as follows: The activity of PTEN is impaired, and the inhibition effect of DNA is observed. The activity of PTEN in the nucleus is inhibited. The molecular mechanism of PTEN is analyzed. In previous studies, PTEN nuclear migration was characterized by the presence of 4 amino acids (Ser380/Thr 382/Ser385) in the C-tail domain. The 4-amino-5-methyl-p-methyl-p-methyl-p Casein kinase 2(CK2) and PI3 kinase(PI3K) are candidates. Now, CK2 and PI3K shRNA production, PTEN intracellular analysis of the process. The molecular structure of the cell is controlled by the addition of 4 amino acids to the C-tail. PTEN 1:385 - 385:38 386 hours after the birth of the child. The existing molecular mechanism is explained, and the new nuclear migration mechanism is explained.

项目成果

DNA損傷によりPTENは核外輸送が抑制され核内に蓄積する。

由于 DNA 损伤，PTEN 的核输出受到抑制并在细胞核中积累。

• 发表时间: 2022
• 作者: 木戸理雅;神田あゆみ;赤毛佳蓮;宍戸楓;松丸紗英;島津柚希;加藤貴史;加藤貴史
• 通讯作者: 加藤貴史

PTENは核内でゲノムを安定させる

PTEN 稳定细胞核中的基因组

• 发表时间: 2023
• 作者: 木戸理雅;神田あゆみ;赤毛佳蓮;宍戸楓;松丸紗英;島津柚希;加藤貴史
• 通讯作者: 加藤貴史

PTENの細胞内局在を決定するアミノ酸の同定

确定 PTEN 亚细胞定位的氨基酸的鉴定

• 发表时间: 2023
• 作者: 赤毛佳蓮;神田あゆみ;木戸理雅;加藤貴史
• 通讯作者: 加藤貴史