Study of molecular mechanisms of ALS-linked FUS protein and dysregulation.

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これまでの先行研究で、天然変性領域がグアニン四重鎖RNAとの相互作用に重要である事が示唆された。従って、タンパク質単独では一定の構造を保持していないとされてきたこの領域がグアニン四重鎖と特異的に結合した際には何らかの構造をとる可能性が高い。単独と複合状態でのそれぞれの構造変化を円偏光二色性(CD)解析により経時的に確認。この際ALS患者由来の点突然変異タンパク質を用い、RNAシャペロン機能に影響を及ぼす変異のスクリーニングを行い、比較対象とする。既に準備段階で複数の変異候補を選抜しており、最終的にはRNAシャペロン機能の必須領域の特定が可能となった。ALSは60歳以降の発症が一般的であるが、一部のALS変異は若年齢での発症が知られている。我々の先行研究で若年性ALS患者に由来するFUS変異(P525L)では凝集の極端な促進が確認されたことは興味深く、この変異が極めて稀な影響を及ぼすと考えられる。P525L変異FUSタンパク質はグアニン四重鎖非存在下でもこの性質を示す為、野生型との相違点を明確にする。P525L変異はタンパク質全体あるいは部分的な構造変化を惹起し、あたかもグアニン四重鎖RNAと結合した構造に類似すると考えられる。しかし、RNA無しで安定性を保つ事ができず、液液相分離で形成される液滴が野生型より早く崩壊すると考えられた。