Study of molecular mechanisms of ALS-linked FUS protein and dysregulation.

ALS 相关 FUS 蛋白及失调的分子机制研究。

• 批准号: 22K07032
• 负责人: 石黒 亮
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hosei University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07032/
• 关键词: 天然変性領域; 筋萎縮性側索硬化症; シャペロン; グアニン四重鎖; 神経変性疾患; RNA; 液液相分離

これまでの先行研究で、天然変性領域がグアニン四重鎖RNAとの相互作用に重要である事が示唆された。従って、タンパク質単独では一定の構造を保持していないとされてきたこの領域がグアニン四重鎖と特異的に結合した際には何らかの構造をとる可能性が高い。単独と複合状態でのそれぞれの構造変化を円偏光二色性(CD)解析により経時的に確認。この際ALS患者由来の点突然変異タンパク質を用い、RNAシャペロン機能に影響を及ぼす変異のスクリーニングを行い、比較対象とする。既に準備段階で複数の変異候補を選抜しており、最終的にはRNAシャペロン機能の必須領域の特定が可能となった。ALSは60歳以降の発症が一般的であるが、一部のALS変異は若年齢での発症が知られている。我々の先行研究で若年性ALS患者に由来するFUS変異(P525L)では凝集の極端な促進が確認されたことは興味深く、この変異が極めて稀な影響を及ぼすと考えられる。P525L変異FUSタンパク質はグアニン四重鎖非存在下でもこの性質を示す為、野生型との相違点を明確にする。P525L変異はタンパク質全体あるいは部分的な構造変化を惹起し、あたかもグアニン四重鎖RNAと結合した構造に類似すると考えられる。しかし、RNA無しで安定性を保つ事ができず、液液相分離で形成される液滴が野生型より早く崩壊すると考えられた。

It is a pioneering research in the field of nature and the importance of quadruple lock RNA and interaction in the field of natural properties.従って、タンパク性単多ではdetermined structureをmaintaining the field The unique combination of the がグアニンquadruple lock and the したinterior には and the らかの structure have a high possibility. Confirmation of the structural change of the single and composite state by polarized dichroism (CD) analysis. The sudden change in the origin of ALS patients is the use of RNA and RNAンfunctionにeffectを和ぼす変differentのスクリーニングを行い、Comparison 対相とする. It is a preparatory stage, a plurality of different candidates, a specific possibility, and a specific possible field that is necessary for the final RNA function. ALS is a common disease that can reduce the symptoms of ALS after 60 years old, and some ALS has different symptoms such as those aged 60 and older. We are conducting pioneering research on the origin of FUS variant (P525L) in young ALS patients and its extreme agglutination.な Promotion が confirmation さ れ た こ と は 情深 く , こ 変 different が 极 め て な influence を and ぼ す と 考 え ら れ る . P525L is a different type of FUS タンパク性はグアニン quadruple lock, which shows the nature of the non-existence, and the wild-type conflicting point is clear and clear. P525L is caused by changes in the structure of the whole body and part of the P525L material. The あたかもグアニン quadruple lock RNA and binding した structure are similar to the すると卡えられる.しかし, RNA has no しで stability を つ が で き ず, liquid-liquid phase separation で formation さ れ る droplets が wild type よ り early く collapse 壊 す る と 考 え ら れ た.

项目成果

ALS-linked TDP-43 mutations interfere with the recruitment of RNA recognition motifs to G-quadruplex RNA.

• DOI: 10.1038/s41598-023-33172-5
• 发表时间: 2023-04-12
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Ishiguro, Akira;Ishihama, Akira
• 通讯作者: Ishihama, Akira