がん微小環境が造り出す浸潤転移性がん細胞発生メカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

がん組織は、がん細胞自身に加え、免疫、内皮、線維芽細胞、さらに細胞外基質等の間質組織より構成される複雑な集合体である。がんの増殖・浸潤・転移等様々な過程はがん細胞の性状のみにより規定されるのではなく、それを取り巻く微小環境に大きく影響を受けることが近年の研究成果により明らかになってきた。即ち、がん微小環境に於ける細胞間相互作用は、新たながん診断法や治療法開発を目指す上で有望なターゲットである。本課題に於いては、まず腫瘍構成細胞のシングルセルデータに基づきがん微小環境に於ける細胞間相互作用をデータ上で再構築し、特にがん微小環境依存的な「浸潤先端細胞の発生」を制御する細胞間相互作用の同定を試みる。さらに浸潤先端細胞の発生を再現可能な共培養系を作成し、上述にて同定した細胞間相互作用の検証実験、さらに創薬ターゲットとしての可能性を評価する。浸潤先端細胞の発生はがん転移に於ける重要な初期過程であり、浸潤先端細胞発生メカニズムの解明はがんの転移を抑制する新たな分子標的治療薬の開発へと繋がり、がん患者の生存率を改善する成果となることが期待できる。本研究課題令和4年度の研究成果として我々は、大腸がん幹細胞スフェロイド培養を用いゼノグラフト腫瘍を作成、シングルセルRNA-seqによる腫瘍構成細胞の性状解析、空間トランスクリプトームデータとシングルセルデータの統合による浸潤先端細胞の同定に成功した。さらに浸潤先端細胞を特徴づけるマーカー遺伝子の同定、さらに腫瘍を構成する各種細胞のレセプター・リガンド発現に着目し、がん微小環境に於ける主要な細胞間相互作用の全体像を明らかにした。現在腫瘍組織に於ける主要な間質構成細胞である繊維芽細胞、マクロファージをゼノグラフト腫瘍より樹立、大腸がんオルガノイドと共培養することにより浸潤先端細胞の発生に必要ながん微小環境のin vitroでの再構築を進めている。