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Screening of epigenetic regulators relating to drug resistance in EGFR-mutated lung cancer

EGFR突变肺癌耐药相关表观遗传调控因子的筛选

基本信息

批准号：
22K07146
负责人：
石村昭彦
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

全肺がんの大半を占める非小細胞肺がんでは、（特にアジア人において）上皮成長因子受容体（EGFR）に高頻度な遺伝子変異が観察される。そして、変異によって誘導される慢性的なEGFRシグナルの活性化が、腫瘍細胞の増殖や生存に重要であると考えられている。このようなEGFR変異肺がん患者に対しては、EGFR特異的なチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）のひとつ、オシメルチニブによる分子標的薬治療が有効である。ところが、治療開始から1～数年以内に耐性がんとして必ず再発するのが大きな課題である。研究代表者らは、この耐性獲得メカニズムにエピジェネティック制御因子が重要であると考え、目的特化型CRISPR/Cas9スクリーニングによって候補遺伝子の同定を試みた。その結果、研究代表者らはヒストンアセチル化酵素のひとつと、その結合タンパク質を、新規の薬剤耐性に関わる候補因子として同定することに成功した。EGFR変異肺がん細胞株を用いた候補遺伝子ノックダウン実験を行った結果、薬剤耐性能が有意に上昇することを観察した。さらに候補結合タンパク質は、オシメルチニブ投与直後に発現上昇する一方、研究代表者らが樹立したオシメルチニブ薬剤耐性細胞株では、そのような遺伝子発現誘導は認められなかった。このことから研究代表者らが着目する候補結合タンパク質は、薬剤初期応答遺伝子として（エピジェネティック制御複合体のひとつである）ヒストンアセチル化酵素複合体の機能をコントロールし、細胞の薬剤感受性に関わる可能性が示唆された。今後、ヒストンアセチル化酵素複合体が関与するオシメルチニブ・シグナル制御機構を解明し、オシメルチニブ耐性獲得における分子基盤の一端を明らかにすると同時に、新たな「耐性克服」あるいは「耐性回避」戦略の確立を目指す。

The whole lung accounts for more than half of the non-small cell lung cancer, and the epithelial growth factor receptor (EGFR) of non-small cell lung cancer. To determine the importance of chronic EGFR infection, cell activation, colonization, survival, and survival. The treatment of patients with lung disease, the treatment of EGFR-TKI, the treatment of EGFR, the treatment of molecular drugs, and the treatment of patients with lung cancer, the patients with lung cancer Within one to several years from the beginning of treatment and treatment, it is necessary to re-evaluate major medical problems within one to a few years. The representatives of the research were tested for the importance of the control factors, and the target-specific CRISPR/Cas9 agents were selected for the same test. Results: the results of the study, the representative of the research, the enzyme assay, the combination of enzyme and enzyme, and the new rules, tolerance and waiting factors were the same as those of the success test. The cell lines of EGFR lung cancer were tested with the waiting list, and the results were checked by the test results and tolerance test. In the future, the research representative will be able to determine the tolerance of the cell line, the cell line of the cell line and the cell line of the cell line. The representative of the research team is concerned about the possibility that the complex of enzymes and enzymes can be detected and instigated in the early stage of the study. In the future, the enzyme complex and the control mechanism of the enzyme complex are used to understand the mechanism, and the molecular basis of the enzyme is used at the same time, and the new device "patience overcomes" strategy to make sure that the goal is correct.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

KDM8 epigenetically controls cardiac metabolism to prevent initiation of dilated cardiomyopathy

DOI：
10.1038/s44161-023-00214-0
发表时间：
2023-02
期刊：
Nature Cardiovascular Research
影响因子：
0
作者：
Abdalla Ahmed;Jibran Nehal Syed;Lijun Chi;Yaxu Wang;C. Perez-Romero;Dorothy Lee;Etri Kocaqi;
通讯作者：
Abdalla Ahmed;Jibran Nehal Syed;Lijun Chi;Yaxu Wang;C. Perez-Romero;Dorothy Lee;Etri Kocaqi;