Screening of epigenetic regulators relating to drug resistance in EGFR-mutated lung cancer

点击翻译按钮获取中文摘要

全肺がんの大半を占める非小細胞肺がんでは、（特にアジア人において）上皮成長因子受容体（EGFR）に高頻度な遺伝子変異が観察される。そして、変異によって誘導される慢性的なEGFRシグナルの活性化が、腫瘍細胞の増殖や生存に重要であると考えられている。このようなEGFR変異肺がん患者に対しては、EGFR特異的なチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）のひとつ、オシメルチニブによる分子標的薬治療が有効である。ところが、治療開始から1～数年以内に耐性がんとして必ず再発するのが大きな課題である。研究代表者らは、この耐性獲得メカニズムにエピジェネティック制御因子が重要であると考え、目的特化型CRISPR/Cas9スクリーニングによって候補遺伝子の同定を試みた。その結果、研究代表者らはヒストンアセチル化酵素のひとつと、その結合タンパク質を、新規の薬剤耐性に関わる候補因子として同定することに成功した。EGFR変異肺がん細胞株を用いた候補遺伝子ノックダウン実験を行った結果、薬剤耐性能が有意に上昇することを観察した。さらに候補結合タンパク質は、オシメルチニブ投与直後に発現上昇する一方、研究代表者らが樹立したオシメルチニブ薬剤耐性細胞株では、そのような遺伝子発現誘導は認められなかった。このことから研究代表者らが着目する候補結合タンパク質は、薬剤初期応答遺伝子として（エピジェネティック制御複合体のひとつである）ヒストンアセチル化酵素複合体の機能をコントロールし、細胞の薬剤感受性に関わる可能性が示唆された。今後、ヒストンアセチル化酵素複合体が関与するオシメルチニブ・シグナル制御機構を解明し、オシメルチニブ耐性獲得における分子基盤の一端を明らかにすると同時に、新たな「耐性克服」あるいは「耐性回避」戦略の確立を目指す。