Screening of epigenetic regulators relating to drug resistance in EGFR-mutated lung cancer

EGFR突变肺癌耐药相关表观遗传调控因子的筛选

• 批准号: 22K07146
• 负责人: 石村 昭彦
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07146/
• 关键词: エピジェネティクス; 薬剤耐性; EGF受容体変異肺がん; オシメルチニブ; エピジェネティック制御因子; 肺がん

全肺がんの大半を占める非小細胞肺がんでは、（特にアジア人において）上皮成長因子受容体（EGFR）に高頻度な遺伝子変異が観察される。そして、変異によって誘導される慢性的なEGFRシグナルの活性化が、腫瘍細胞の増殖や生存に重要であると考えられている。このようなEGFR変異肺がん患者に対しては、EGFR特異的なチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）のひとつ、オシメルチニブによる分子標的薬治療が有効である。ところが、治療開始から1～数年以内に耐性がんとして必ず再発するのが大きな課題である。研究代表者らは、この耐性獲得メカニズムにエピジェネティック制御因子が重要であると考え、目的特化型CRISPR/Cas9スクリーニングによって候補遺伝子の同定を試みた。その結果、研究代表者らはヒストンアセチル化酵素のひとつと、その結合タンパク質を、新規の薬剤耐性に関わる候補因子として同定することに成功した。EGFR変異肺がん細胞株を用いた候補遺伝子ノックダウン実験を行った結果、薬剤耐性能が有意に上昇することを観察した。さらに候補結合タンパク質は、オシメルチニブ投与直後に発現上昇する一方、研究代表者らが樹立したオシメルチニブ薬剤耐性細胞株では、そのような遺伝子発現誘導は認められなかった。このことから研究代表者らが着目する候補結合タンパク質は、薬剤初期応答遺伝子として（エピジェネティック制御複合体のひとつである）ヒストンアセチル化酵素複合体の機能をコントロールし、細胞の薬剤感受性に関わる可能性が示唆された。今後、ヒストンアセチル化酵素複合体が関与するオシメルチニブ・シグナル制御機構を解明し、オシメルチニブ耐性獲得における分子基盤の一端を明らかにすると同時に、新たな「耐性克服」あるいは「耐性回避」戦略の確立を目指す。

The majority of lung cancer patients are non-small cell lung cancer patients, and epithelial growth factor receptor (EGFR) patients are highly frequent. It is important for proliferation and survival of tumor cells to investigate the chronic EGFR activation induced by different enzymes. The EGFR-TKI is a molecular target drug that can be used to treat patients with EGFR. The treatment begins within one to several years, and the patient must be treated again. The study representative obtained the identity test of CRISPR/Cas9 candidate gene by comparing the identity test of CRISPR/Cas9 candidate gene with the identity test of CRISPR candidate gene. The results, research representatives, and other research results were successful in identifying candidate factors associated with the quality and tolerance of these enzymes. EGFR is a candidate for cell strain development, and its resistance is intentionally increased. In addition, the candidate combinations were identified by cell lines that were resistant to the virus and by the induction of the virus. This study was conducted on behalf of the candidate binding site, the initial response site, and the possibility of the function of the enzyme complex and the sensitivity of the cell to the enzyme. In the future, the relationship between the enzyme complex and the resistance of the enzyme complex will be clarified, and one end of the molecular matrix will be clarified. At the same time, the new "tolerance overcoming" and "tolerance avoidance" will be established.

项目成果

KDM8 epigenetically controls cardiac metabolism to prevent initiation of dilated cardiomyopathy

• DOI: 10.1038/s44161-023-00214-0
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: Nature Cardiovascular Research
• 作者: Abdalla Ahmed;Jibran Nehal Syed;Lijun Chi;Yaxu Wang;C. Perez-Romero;Dorothy Lee;Etri Kocaqi