Screening of epigenetic regulators relating to drug resistance in EGFR-mutated lung cancer

EGFR突变肺癌耐药相关表观遗传调控因子的筛选

基本信息

批准号：
22K07146
负责人：
石村昭彦
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

全肺がんの大半を占める非小細胞肺がんでは、（特にアジア人において）上皮成長因子受容体（EGFR）に高頻度な遺伝子変異が観察される。そして、変異によって誘導される慢性的なEGFRシグナルの活性化が、腫瘍細胞の増殖や生存に重要であると考えられている。このようなEGFR変異肺がん患者に対しては、EGFR特異的なチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）のひとつ、オシメルチニブによる分子標的薬治療が有効である。ところが、治療開始から1～数年以内に耐性がんとして必ず再発するのが大きな課題である。研究代表者らは、この耐性獲得メカニズムにエピジェネティック制御因子が重要であると考え、目的特化型CRISPR/Cas9スクリーニングによって候補遺伝子の同定を試みた。その結果、研究代表者らはヒストンアセチル化酵素のひとつと、その結合タンパク質を、新規の薬剤耐性に関わる候補因子として同定することに成功した。EGFR変異肺がん細胞株を用いた候補遺伝子ノックダウン実験を行った結果、薬剤耐性能が有意に上昇することを観察した。さらに候補結合タンパク質は、オシメルチニブ投与直後に発現上昇する一方、研究代表者らが樹立したオシメルチニブ薬剤耐性細胞株では、そのような遺伝子発現誘導は認められなかった。このことから研究代表者らが着目する候補結合タンパク質は、薬剤初期応答遺伝子として（エピジェネティック制御複合体のひとつである）ヒストンアセチル化酵素複合体の機能をコントロールし、細胞の薬剤感受性に関わる可能性が示唆された。今後、ヒストンアセチル化酵素複合体が関与するオシメルチニブ・シグナル制御機構を解明し、オシメルチニブ耐性獲得における分子基盤の一端を明らかにすると同時に、新たな「耐性克服」あるいは「耐性回避」戦略の確立を目指す。

在所有肺癌中大多数的非小细胞肺癌中，观察到表皮生长因子受体（EGFR）中高度频繁的基因突变（尤其是在亚洲人）。还认为，突变诱导的慢性EGFR信号的激活对于肿瘤细胞增殖和存活至关重要。对于此类EGFR突变肺癌患者，用osimertinib分子靶向药物治疗EGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIS）是有效的。但是，主要的挑战是，癌症将始终在治疗开始的一到几年内复发。研究人员认为，表观遗传调节剂对于这种抗药性获取机制很重要，并试图通过目标特异性CRISPR/CAS9筛选来识别候选基因。结果，研究人员成功地将一种组蛋白乙酰酶及其结合蛋白鉴定为参与新耐药性的候选因子。由于使用EGFR突变肺癌细胞系进行了候选基因的敲低实验，我们观察到耐药性显着增加。此外，虽然候选结合蛋白在给药后立即表达为升高，但在研究人员建立的osimertinib药物耐药细胞系中未观察到这种基因表达诱导。这表明研究人员关注的候选蛋白能够控制组蛋白乙酰酶复合物（表观遗传调节复合物之一）作为药物初始反应基因的功能，并且可能参与细胞的药物敏感性。将来，我们将阐明涉及组蛋白乙酰酶复合物的Osimertinib信号调节的机制，我们还将阐明获得Osimertinib耐药性的分子基础的一部分，同时还建立了“克服耐药性”或“避免抗性”的新策略。