Pathophysiological role of potassium channels in immunosuppressive cells

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本研究の目的は、がん微小環境（tumor microenvironment: TME）に集積してがん細胞免疫監視機構を脆弱化するがん浸潤性免疫抑制細胞におけるカリウムチャネルの病態的役割とがん免疫賦活薬の標的としてのカリウムチャネルの潜在性を明らかにすることである。がん随伴マクロファージ（tumor-associated macrophage: TAM)や制御性T細胞（regulatory T cell: Treg）などのがん浸潤性免疫抑制細胞が産生するがん悪性化因子［サイトカイン・ケモカイン（IL-1B、IL-10、IL-8）、血管新生・増殖因子（VEGFなど）］の発現・産生におけるカリウムチャネルの役割を解明し、がん免疫療法の新戦略を提案する。本年度の研究計実施計画では、①ヒト単球様THP-1細胞をM2型マクロファージに分化させたTAM様細胞をカルシウム活性化カリウムチャネル（KCa3.1）阻害薬または活性化薬で処置した際のサイトカイン・ケモカイン（IL-8、IL-10など）や血管新生・増殖因子（VEGF、TGF-β1など）の発現解析を行った。また、②ヒト単球様HL-60細胞を骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell: MDSC）に分化させ、MDSC様細胞のカリウムチャネルの分子同定と機能解析を行った。研究実施計画①より、KCa3.1活性化薬により、IL-8やIL-10の発現・産生が抑制されることを明らかにした。また、シグナル経路の解析により、ERK-CREBおよびJNK-c-Jun経路が関与することを見出した。研究実施計画②では、MDSC様細胞において内向き整流性カリウムチャネルKir2.1が機能発現することを見出した。