The role and molecular mechanism of NAT10, an RNA-modifying enzyme, in colorectal cancer.

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大腸がんの新しい治療標的を探索する目的で、家族性大腸腺腫症およびそのマウスモデルの腫瘍を用いて解析し、その中から翻訳後修飾のひとつであるアセチル化修飾に着目した。さらにアセチル化修飾に変化のあるRNA修飾酵素NAT10に着目し、さらにNAT10の阻害は大腸がん細胞の増殖を強く抑制することを見出していた。本研究では、NAT10が腫瘍組織内で活性化していることを明らかにし、大腸がん細胞の生存・増殖に関与する分子メカニズムを解明することを目的とし、本研究成果がNAT10阻害による大腸がん新規治療の開発につながることを期待している。A）NAT10のRNAアセチラーゼ活性が大腸がん細胞の生存・増殖に果たす役割の検討研究分担者の多大なる協力の下、大腸がん細胞におけるドキシサイクリン誘導性NAT10の発現抑制系の作製に成功し、ドキシサイクリン誘導的にNAT10の発現を抑制したところ、細胞増殖の抑制を確認することができた。さらに、NAT10発現抑制細胞株のRNAを単離し、RNAアセチル化シチジン（ac4C）認識抗体やそれ以外のRNAメチル化認識抗体を用いて検出したところ、実際にRNAアセチル化シチジンが特異的に減少していることも確認でき、逆に発現抑制を解除すると28Sから回復するが増殖抑制はなかなか回復しないことを確認した。これらのNAT10発現調節細胞をプロテオーム解析することにより、細胞内で起こっている現象を解明して腫瘍化メカニズムを明らかにしようとしており、核や転写因子に関与するタンパク質に変動が見られるような興味深いタンパク質で有意に差のある結果を得つつある。現在は、プロテオーム解析上の前処理や測定の最適化に取り組み、新しい解析手法を検討しながらより良い結果を得られるよう工夫を重ねている。