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肺がんにおけるエピジェネティックスを介した薬剤耐性変異獲得メカニズムの解明

阐明表观遗传学介导的肺癌耐药突变的获得机制

基本信息

批准号：
22K07199
负责人：
瀬戸陽介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07199/
关键词：
DNAメチル化肺がん薬剤耐性 DNA修飾

项目摘要

肺がん患者の約30%を占めるEGFR活性型変異陽性肺がんや3~5%ほどのALK融合遺伝子陽性肺がんの治療において、EGFRやALKを標的とした分子標的薬であるチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は劇的な腫瘍縮小と生存期間の延長をもたらしてきた。しかしながら、治療数年ほどでT790M（EGFR）やG1202R（ALK）などの薬剤耐性変異が高頻度に出現することが臨床上大きな問題となっている。本研究では、EGFR活性型変異陽性肺がんやALK融合遺伝子陽性肺がんに対するEGFR-TKIやALK-TKI治療の過程で、高頻度に出現する薬剤耐性変異がどのように出現するか、その分子メカニズムを解明することを目的としている。これまでに、T790M耐性変異の出現にはDNAメチル化や脱アミノ化酵素の働きが関与している可能性が示唆されているが、T790M以外の耐性変異の出現メカニズムはほとんど分かっていない。そこで、本研究ではまずEGFR-TKIやALK-TKI処理によってどのようなエピジェネティックなDNAの構造変化がEGFR活性型変異陽性肺がんやALK融合遺伝子陽性肺がん細胞において引き起こされるのか、DNAのメチル化パターンを調べた。今年度は特に、Oxford nanopore sequencerを用いたロングリードデータからDNAのメチル化を検出する系の確立に努め、がん細胞サンプルからゲノムワイドにDNAのメチル化を検出することが可能となった。これまでの結果から、複数のEGFR活性型変異陽性肺がんにおいて共通してEGFRのT790M変異サイトで高いDNAのメチル化が起こっていることを明らかとした。現在、ALK融合遺伝子陽性肺がん細胞に対しても同様に薬剤処理によるゲノムワイドなDNAのメチル化パターンの変化を調べているところである。

Approximately 30% of patients with lung disease have EGFR active type variant-positive lung disease. 3~5% have ALK fusion-positive lung disease, and EGF treatment The molecular target of RやALK is the TKI (TKI), which can reduce the tumor size and prolong the survival period of the disease.しかしながら、T790M（EGFR）やG1202R（ALK） ) The high frequency of patient tolerance differences is a major clinical problem. This study focuses on the treatment of EGFR-active type variant-positive lung disease and ALK fusion-positive lung disease with EGFR-TKI and ALK-TKI. The process and high frequency are different, and the tolerance is different.るか、そのmolecule メカニズムを Explain することをPurpose としている.これまでに、T790M resistance difference appears にはDNA oxidation enzyme の働きが关与しているPossibility of different tolerances other than T790M and T790M.そこで、This study is about EGFR-TKI and ALK-TKI treatment of EGFR-TKI and ALK-TKI. FR active type of abnormality-positive lung ALK fusion gene positive lung cells, においてinduced きこされるのか, DNA のメチル化パターンを通べた. This year’s special feature, Oxford nanopore The sequencer has been established using the DNA sequencer system. NU め、がん Cell サンプルからゲノムワイドにDNAのメチル化を検出することがpossibleとなった.これまでのRESULTSから、plural EGFR active type variant positive lung がんにおいてCOMMON EGFRのT790M変一サイトで高いDNAのメチル化が开こっていることを明らかとした. Currently, ALK fusion gene-positive lung cells are treated with the same method.ノムワイドなDNAのメチル化パターンの変化を动べているところである.