がん細胞の老化移行および老化維持の分子制御機構

癌细胞衰老转变和维持的分子控制机制

• 批准号: 22K07213
• 负责人: 飯森 真人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07213/
• 关键词: 細胞老化; 抗がん剤

細胞老化は安定的かつ不可逆的に細胞周期が停止した状態であるが，多様な抗がん剤に対しても細胞老化が誘導される。抗がん剤により誘導されるがんの細胞老化では，p53が不活性化すると細胞老化より脱却して細胞周期が再び開始され，がん幹細胞性の獲得やWntシグナル経路の活性化などがんの悪性度を増す可能性が報告された。さらに老化細胞は炎症性タンパク質の分泌を引きおこし、周辺組織に炎症や発がんを誘導する可能性があることが知られている。これらのことよりがん細胞の老化誘導が抗がん剤治療のゴールとなり得るかは議論の余地が残る。さらに，抗がん剤によるがん細胞の老化移行および維持がどのような分子メカニズムによるのか，老化維持が破綻したがん細胞はどのようにふるまうのかなど不明な点が多い。本研究では，すでに見出したヌクレオシドアナログ系抗がん剤トリフルリジン（FTD）が細胞老化を誘導する現象から，がん細胞老化の維持に必要な因子と分子メカニズムと老化維持が破綻したがん老化細胞のふるまいに関する課題を解明することで抗がん剤誘導性細胞老化の分子機構とその破綻による細胞運命を明らかにする。初年度はFTDが細胞老化に移行するメカニズムを明らかにする研究項目を実施した。そのなかで，FTDが細胞周期S期でのDNA複製時においてゲノムDNA中に誤って取り込まれることにより，露出した一本鎖DNA領域の蓄積やDNA二重鎖切断，さらに相同組換え修復の活性化などを伴い，S期の遅延が引き起こされることを見出した。さらに老化誘導による細胞周期停止が2つの異なる様式であること（DNA含有量が2Nもしくは4N），その割合が薬剤により異なることを発見した。この薬剤の違いはS/G2期にとどまる時間の違いに起因していることが分かり，人為的にS/G2期の時間を変化させることで，老化誘導による細胞周期停止細胞集団のDNA含有量変化も誘導された。

Cellular aging は stable か つ irreversible に cell cycle が stop し た state で あ る が, many others な resistance が ん tonic に し seaborne て も cell aging が induced さ れ る. Induced resistance が ん tonic に よ り さ れ る が ん の cell aging で は, p53 が not activeness す る と cell aging よ り off but し て cell cycle が び started さ れ, が sex の ん stem cells get や Wnt シ グ ナ ル 経 road の activeness な ど が ん の 悪 sex degrees を possibility raised す が report さ れ た. さ ら に senescent cells は inflammatory タ ン パ ク qualitative の secretion を lead き お こ し, zhou 辺 tissue inflammation に や 発 が ん を induced す る possibility が あ る こ と が know ら れ て い る. こ れ ら の こ と よ り が ん cells induced が の aging resistance が ん tonic treatment の ゴ ー ル と な り have る か は が residual る alternatives of の. さ ら に, resist が ん tonic に よ る が ん cell aging の transitional お よ び maintain が ど の よ う な molecular メ カ ニ ズ ム に よ る の か, aging flaw maintain が し た が ん cells は ど の よ う に ふ る ま う の か な ど が い more unknown な point. Out this study で は, す で に し た ヌ ク レ オ シ ド ア ナ ロ グ series resistance が ん tonic ト リ フ ル リ ジ ン (FTD) が cell aging を induced す る phenomenon か ら, が ん cell aging の maintain に な necessary factor と molecular メ カ ニ ズ ム と aging flaw maintain が し た が ん senescent cells の ふ る ま い に masato す る subject を interpret す る こ と で resistance が ん tonic induced cellular aging の molecular institutions と そ の flaw に よ る cells luck を Ming ら か に す る. In the first year, the <s:1> FTDが cell aging に was transferred to the するメカニズムを ら にする にする research project and the を implementation of the た. そ の な か で, FTD が cell cycle phase S で の when DNA replication に お い て ゲ ノ ム DNA に mistakenly っ て in り 込 ま れ る こ と に よ り, revealing し た a lock the accumulation of DNA field の や DNA double lock down and さ ら に in same group え repair の activeness な ど を companion い, S phase の 遅 delay が lead き up こ さ れ る こ と を shows し た. さ ら に aging induced に よ る cell cycle stop が 2 つ の different な る others type で あ る こ と (DNA contains the quantity が 2 n も し く は 4 n), そ の cut close が 薬 tonic に よ り different な る こ と を 発 see し た. こ の 薬 tonic の violations い は S/G2 に と ど ま る い の spare time cause に し て い る こ と が points か り, man-made に S/G2 の time を variations change さ せ る こ と で, aging induced に よ る cell cycle stop set 団 の DNA contains the quantity - the も induced さ れ た.

项目成果

p53機能欠損細胞におけるトリフルリジン誘導性DNA複製ストレスによる細胞毒性効果のメカニズム

三氟尿苷诱导 p53 功能缺陷细胞 DNA 复制应激的细胞毒作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 飯森真人;若狹武司;野中謙太朗;菊竹千恵;須山幹太;小武内尚;松岡和明;沖英次;前原喜彦;北尾洋之
• 通讯作者: 北尾洋之

The significance of ATR as a therapeutic target in combination with DNA replication stress-inducing drugs

ATR 作为与 DNA 复制应激诱导药物联合治疗靶点的意义

• 发表时间: 2023
• 作者: 北尾洋之;野中謙太朗;飯森真人;沖英次
• 通讯作者: 沖英次

DNA複製ストレス誘導性抗がん剤との併用における治療標的としてのATR制御の意義

ATR 调节作为与 DNA 复制应激诱导抗癌药物联合治疗靶点的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 野中謙太朗;飯森真人;北尾洋之
• 通讯作者: 北尾洋之