新規抗腫瘍薬で探る変異KRAS陽性癌細胞の小胞体ストレス応答と細胞死誘導制御
使用新型抗肿瘤药物探索突变 KRAS 阳性癌细胞的内质网应激反应和细胞死亡诱导调节
基本信息
- 批准号:22K07221
- 负责人:
- 金额:$ 2.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2022
- 资助国家:日本
- 起止时间:2022-04-01 至 2025-03-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
変異KRASおよびKRAS関連シグナルは、癌治療における重要な標的の一つである。我々は、三次元培養系を用いて、癌スフェロイドの増殖を特異的に阻害するカルボリン誘導体化合物ピラメソカルニル(PMC)の同定に成功した。PMCは、変異KRAS陽性大腸がん由来細胞HCT116に対して増殖抑制効果を示す一方で、HCT116由来の変異KRAS欠失細胞HKe3に対しては低毒性であった。本研究は、PMCの標的分子を明らかにし、PMCの抗腫瘍効果の分子メカニズムの解明を目的とする。令和4年度は、主に以下3つの結果を得た。(1) PMCは、HCT116細胞に限らず、種々の組織由来でKRAS以外のドライバー変異を有する癌細胞株に対しても増殖抑制効果を発揮した。(2) RNA-sequencing解析の結果、PMCで処理した癌スフェロイドにおいて、低酸素応答因子HIF1が制御する好気性解糖が抑制されていた。(3) PMCの標的分子候補としてプルダウン法で同定した小胞輸送制御因子KDEL receptor (KDELR)に着目し、PMCの作用機序の解明を目指した。KDELRはゴルジ体膜に局在し、結合したリガンドタンパク質を小胞体へ送り返す機能を持つ(逆行性輸送の制御)。蛍光イメージングにより、KDELR及びそのリガンドである小胞体タンパク質の局在がPMCによって乱されることがわかった。また、PMCが小胞体ストレス応答を誘導することがイムノブロット解析により明らかになった。本研究により、PMCはKDELRの分子機能を阻害することによって小胞体ストレスを惹起し、それによってスフェロイドの増殖を抑制する可能性が示された。これら作用機序の検証を通じて、新たな抗腫瘍戦略の道筋が開かれ、変異KRAS陽性癌を含む難治性癌の治療の実現につながることが期待される。
Different KRAS and KRAS associations are important targets for cancer treatment. In this paper, the identification of tumor inducer compounds (PMC) in three-dimensional culture system was successfully carried out. PMC, HCT 116, HCT116 This study aims to elucidate the molecular structure of PMC and its anti-tumor effect. Order and 4 years ago, the main three below the result of. (1)PMC and HCT116 cells were found to be resistant to growth inhibition in cancer cell lines other than KRAS. (2)RNA-sequencing analysis results, PMC processing, and low protein response factor HIF1 control of high protein metabolism. (3)The target molecule candidate of PMC is determined by the KDEL receptor (KDELR), and the mechanism of PMC is explained. KDELR maintains the function of small cell transport (retrograde transport control) in the body membrane KDELR and KDELR are the most important components of PMC. The PMC is a small cell that can be induced by a single molecule. This study demonstrates the possibility of inhibiting the proliferation of PMC KDELR by inhibiting its molecular function. The mechanism of action of the disease is related to the development of new anti-tumor strategies and the treatment of different KRAS positive cancers, including refractory cancers.
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Cancer Spheroid Proliferation Is Suppressed by a Novel Low-toxicity Compound, Pyra-Metho-Carnil, in a Context-independent Manner
新型低毒性化合物 Pyra-Metho-Carnil 以与环境无关的方式抑制癌球体增殖
- DOI:10.21873/anticanres.15895
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:2
- 作者:YOSHIDA KAZUMASA;NISHI KENSUKE;ISHIKURA SHUHEI;NAKABAYASHI KAZUHIKO;YAZAKI RYO;OHSHIMA TAKASHI;SUENAGA MASAHIKO;SHIRASAWA SENJI;TSUNODA TOSHIYUKI
- 通讯作者:TSUNODA TOSHIYUKI
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