抗がん剤耐性獲得膵がん細胞における悪性形質連関の解明と治療法開発

阐明已获得抗癌药物抗性的胰腺癌细胞中恶性特征的关联并开发治疗方法

• 批准号: 22K07227
• 负责人: 堂本 貴寛
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07227/
• 关键词: 獲得耐性; 浸潤; がん幹細胞; GSK3β; 薬剤耐性; がん幹細胞性

これまで我々は、膵がんをはじめとする難治性がんに対して細胞浸潤過程とその分子調節機構をGSK3βに着目して解明してきた。そして、それらのがんで治療抵抗性に関わる幹細胞性の維持にGSK3βの活性化が関与していることを明らかにした。本研究では、膵がんの抗がん剤獲得耐性と浸潤性およびがん幹細胞性に着目し、それら悪性形質の連関をGSK3βの働きから解明するとともに、GSK3β阻害によるがん悪性連関の解除が新たな治療戦略になるかを検討する。本年度は下記の研究計画を実施した。(1)ゲムシタビン耐性獲得膵がん細胞における浸潤能とがん幹細胞形質の評価ゲムシタビン感受性膵がん細胞（BxPC-3およびMIA PaCa-2）と、培養系で樹立した複数のゲムシタビン耐性細胞株を対象にして、浸潤能とがん幹細胞形質をマトリゲル浸潤アッセイやスフェア形成試験などにより比較した。そして、耐性獲得細胞では、耐性強度に応じて細胞の浸潤性と幹細胞性が亢進していることを見出した。また、細胞外マトリクスの分解酵素やがん幹細胞マーカー分子の発現が耐性細胞で増加しており、浸潤能とがん幹細胞形質が耐性強度に連関していることが示唆された。(2)膵がん細胞同所移植モデルマウスを用いたGSK3β阻害による抗腫瘍効果の検討同所移植モデルマウスの治療実験を実施するために必要となる薬剤投与量を設定した。培養系で耐性獲得細胞にGSK3β阻害剤とゲムシタビンを処理し、これら薬剤による細胞増殖抑制効果についてイソボログラム法で評価した。各薬剤のIC50値を参考に、マウスの平均体重からGSK3β阻害剤の必要投与量を算出した。

This is the first time that we have been able to understand the molecular regulatory mechanisms involved in cell infiltration. The relationship between stem cell resistance and activation of GSK3 βIn this study, we investigated the relationship between resistance to GSK3β, acquisition of tolerance, invasiveness, and stem cell properties, and the release of GSK3β resistance. This year's research plan was implemented. (1)A number of cell lines resistant to stem cell development were established in culture systems, including BxPC-3 and MIA PaCa-2, and the ability to infiltrate stem cell development was compared. In addition, tolerance is acquired by cells, tolerance intensity is increased by cells 'invasiveness, and stem cell activity is increased. In addition, extracellular enzymes are involved in the development of stem cell molecules and the development of tolerance cells. Infiltration energy is involved in the development of stem cell morphology and tolerance intensity. (2)GSK3β-resistant effect and the necessary dosage of the drug for the treatment of cancer. GSK3β inhibitor treatment for cell growth inhibition in culture lines IC50 values for each agent, average body weight, GSK3β inhibitor dose required are calculated

项目成果

GSK3β integrates acquired chemoresistance, invasive capacity and tumor stemness in refractory pancreatic cancer

GSK3β在难治性胰腺癌中整合了获得性化疗耐药性、侵袭能力和肿瘤干性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Domoto;Masahiro Uehara;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto

Efficacy of preclinical GSK3β and clinical CDK4/6 inhibitors against acquired chemoresistance in pancreatic cancer: preliminary observation

临床前 GSK3β 和临床 CDK4/6 抑制剂对胰腺癌获得性化疗耐药的疗效：初步观察

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Uehara;Takahiro Domoto;Shin-ichi Horike;Francis Giles;Ludimila Cavalcante;Chiaki Takahashi;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto

GSK3βは膵がんのゲムシタビン獲得耐性に寄与する

GSK3β 有助于胰腺癌对吉西他滨的获得性耐药

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Uehara;Takahiro Domoto;Satoshi Takenaka;Dilireba Bolidong;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto;上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成
• 通讯作者: 上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成

金沢大学 がん進展制御研究所 腫瘍制御研究分野 ホームページ

金泽大学癌症进展控制研究所肿瘤控制研究部主页

GSK3β interconnects tumor invasion and stemness in pancreatic cancer acquiring resistance to gemcitabine

GSK3β 将胰腺癌的肿瘤侵袭和干性联系起来，获得吉西他滨耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Domoto;Masahiro Uehara;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto