抗がん剤耐性獲得膵がん細胞における悪性形質連関の解明と治療法開発

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これまで我々は、膵がんをはじめとする難治性がんに対して細胞浸潤過程とその分子調節機構をGSK3βに着目して解明してきた。そして、それらのがんで治療抵抗性に関わる幹細胞性の維持にGSK3βの活性化が関与していることを明らかにした。本研究では、膵がんの抗がん剤獲得耐性と浸潤性およびがん幹細胞性に着目し、それら悪性形質の連関をGSK3βの働きから解明するとともに、GSK3β阻害によるがん悪性連関の解除が新たな治療戦略になるかを検討する。本年度は下記の研究計画を実施した。(1)ゲムシタビン耐性獲得膵がん細胞における浸潤能とがん幹細胞形質の評価ゲムシタビン感受性膵がん細胞（BxPC-3およびMIA PaCa-2）と、培養系で樹立した複数のゲムシタビン耐性細胞株を対象にして、浸潤能とがん幹細胞形質をマトリゲル浸潤アッセイやスフェア形成試験などにより比較した。そして、耐性獲得細胞では、耐性強度に応じて細胞の浸潤性と幹細胞性が亢進していることを見出した。また、細胞外マトリクスの分解酵素やがん幹細胞マーカー分子の発現が耐性細胞で増加しており、浸潤能とがん幹細胞形質が耐性強度に連関していることが示唆された。(2)膵がん細胞同所移植モデルマウスを用いたGSK3β阻害による抗腫瘍効果の検討同所移植モデルマウスの治療実験を実施するために必要となる薬剤投与量を設定した。培養系で耐性獲得細胞にGSK3β阻害剤とゲムシタビンを処理し、これら薬剤による細胞増殖抑制効果についてイソボログラム法で評価した。各薬剤のIC50値を参考に、マウスの平均体重からGSK3β阻害剤の必要投与量を算出した。