Development of amplified gene-specific alkylator as a novel therapeutic agent using patient-derived organoids from solid tumors

使用来自实体瘤的患者来源的类器官开发扩增的基因特异性烷化剂作为新型治疗剂

• 批准号: 22K07245
• 负责人: 高取 敦志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07245/
• 关键词: 遺伝子増幅; オルガノイド; MET; 増幅遺伝子; ケミカルバイオロジー

がんの発生原因の一つとなる増幅遺伝子を標的とした薬剤開発はがんドライバー遺伝子異常の中でも点突然変異に比べ遅れているのが現状である。研究代表者らは遺伝子配列特異的にDNAをアルキル化できる化合物（PIP-seco-CBI）を応用し、増幅MYCN遺伝子を認識するPIP-seco-CBI化合物であるCCC-002がMYCN遺伝子増幅陽性の神経芽腫細胞に対して抗腫瘍効果を示し、MYCN遺伝子のコピー数を減少させる効果を確認した。この結果はPIP-seco-CBIによる増幅遺伝子標的治療戦略の可能性を示すが、その開発には様々ながんにおける増幅遺伝子に対する効果を適切に評価できる薬剤評価系の構築が必須である。そこで本研究では、がん患者組織由来オルガノイドを用いて増幅遺伝子を標的とする創薬評価システムを構築し、増幅遺伝子標的化合物の評価を進めることにより、これまでundruggableであった治療標的に対する新しいがん治療研究につなげることを目的とする。そこで、まずCCC-002が同じく認識配列を持つMET遺伝子の増幅陽性オルガノイドを用いて薬効評価を行い、さらに新しく樹立するオルガノイドに応用を図っていく。２０２２年度はMET遺伝子増幅陽性胃がん細胞株を用いて構築した化合物評価系がオルガノイドにおける化合物評価に用いることができることを確認した。その中でCCC-002がMET遺伝子増幅陽性オルガノイドに細胞死を誘導し、MET阻害剤に比べ低いIC50値を持つことが示された。一方、他の婦人科がん患者組織由来オルガノイドの樹立も進め、MET遺伝子増幅のないオルガノイドにおいてはCCC-002の効果が弱いことも確認した。これらの結果から、患者組織由来オルガノイドが増幅遺伝子を標的とした薬剤開発に有用であると考えられ、引き続き本研究を推進する。

が ん の 発 bare reason の つ と な る rights of heritage 伝 を son mark と し た 薬 tonic open 発 は が ん ド ラ イ バ ー heritage 伝 child abnormal の で も point suddenly - different に than べ 遅 れ て い る の が status quo で あ る. Research representatives ら は heritage 伝 with sequence specific に DNA を ア ル キ ル change で き る compounds (PIP - seco - CBI) を 応 し, rights of MYCN heritage 伝 を son know す る PIP - seco - CBI compound で あ る CCC - 002 が MYCN heritage 伝 child rights of positive の god 経 buds swell cells に し seaborne て resistance swollen sores unseen fruit を し The effect of the を reduction of the コピ を number of the 伝 sub-伝 of MYCN を confirms that た た. こ の results は PIP - seco - CBI に よ る rights of heritage 伝 son mark treatment 戦 slightly を の possibility in す が, そ の open 発 に は others 々 な が ん に お け る rights of heritage 伝 son に す seaborne る unseen fruit を appropriate に review 価 で き る 薬 tonic review 価 is の must build が で あ る. そ こ で this study で は, が ん patients tissue origin オ ル ガ ノ イ ド を with い て rights of heritage 伝 を son mark と す る gen 薬 review 価 シ ス テ ム を constructing し, rights of heritage 伝 son mark compound の review 価 を into め る こ と に よ り, こ れ ま で undruggable で あ っ た therapeutic target に す seaborne る new し い が ん therapy research に つ な げ る こ と を purpose Youdaoplaceholder0. そ こ で, ま が ず CCC - 002 with じ く meet with column を hold つ MET heritage 伝 son の rights of positive オ ル ガ ノ イ ド を with い て 薬 unseen review 価 を い, さ ら に new し く set す る オ ル ガ ノ イ ド に 応 with を 図 っ て い く. 2022 annual は MET heritage 伝 child rights of positive stomach が ん cell lines を with い て build し review 価 た compounds is が オ ル ガ ノ イ ド に お け る compound review 価 に with い る こ と が で き る こ と を confirm し た. そ の で CCC - 002 が MET heritage 伝 child rights of positive オ ル ガ ノ イ ド に induced cell death を し, MET resistance against tonic に is lower than べ い IC50 numerical を hold つ こ と が shown さ れ た. Patients with one side, he の woman が ん tissue origin オ ル ガ ノ イ ド の も into め, MET heritage 伝 child rights of の な い オ ル ガ ノ イ ド に お い て は CCC - 002 の unseen fruit が weak い こ と も confirm し た. こ れ ら の results か ら, patient tissue origin オ ル ガ ノ イ ド が rights of heritage 伝 を son mark と し た 薬 tonic open 発 に useful で あ る と exam え ら れ and き 続 き を this study advance す る.

项目成果

Site-selective DNA alkylation within the F1174L-muated ALK gene shows anti-tumor activity in neuroblastoma

F1174L 突变 ALK 基因内的位点选择性 DNA 烷基化在神经母细胞瘤中显示出抗肿瘤活性

• 发表时间: 2022
• 作者: 高取敦志;太田陽子;養田裕行;渡部隆義;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜

変異ALK遺伝子依存性神経芽腫におけるアルキル化PIポリアミド化合物の抗腫瘍効果

烷基化 PI 聚酰胺化合物对突变型 ALK 基因依赖性神经母细胞瘤的抗肿瘤作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 太田陽子;永瀬浩喜;高取敦志
• 通讯作者: 高取敦志

Synergistic effect of ATR inhibition and MYCN-targeted DNA damage in neuroblastoma

ATR 抑制和 MYCN 靶向 DNA 损伤在神经母细胞瘤中的协同作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 頼笑疑;高取敦志;養田裕行;篠崎喜脩;渡部隆義;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜

ATR阻害とMYCNターゲティングにより、PARP阻害剤非感受性MYCN-amp神経芽腫細胞に高い効果を示した

ATR 抑制和 MYCN 靶向对 PARP 抑制剂不敏感的 MYCN-amp 神经母细胞瘤细胞显示高效

• 发表时间: 2022
• 作者: 頼笑疑;高取敦志;養田裕行;篠崎喜脩;渡部隆義;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜