Development of amplified gene-specific alkylator as a novel therapeutic agent using patient-derived organoids from solid tumors

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がんの発生原因の一つとなる増幅遺伝子を標的とした薬剤開発はがんドライバー遺伝子異常の中でも点突然変異に比べ遅れているのが現状である。研究代表者らは遺伝子配列特異的にDNAをアルキル化できる化合物（PIP-seco-CBI）を応用し、増幅MYCN遺伝子を認識するPIP-seco-CBI化合物であるCCC-002がMYCN遺伝子増幅陽性の神経芽腫細胞に対して抗腫瘍効果を示し、MYCN遺伝子のコピー数を減少させる効果を確認した。この結果はPIP-seco-CBIによる増幅遺伝子標的治療戦略の可能性を示すが、その開発には様々ながんにおける増幅遺伝子に対する効果を適切に評価できる薬剤評価系の構築が必須である。そこで本研究では、がん患者組織由来オルガノイドを用いて増幅遺伝子を標的とする創薬評価システムを構築し、増幅遺伝子標的化合物の評価を進めることにより、これまでundruggableであった治療標的に対する新しいがん治療研究につなげることを目的とする。そこで、まずCCC-002が同じく認識配列を持つMET遺伝子の増幅陽性オルガノイドを用いて薬効評価を行い、さらに新しく樹立するオルガノイドに応用を図っていく。２０２２年度はMET遺伝子増幅陽性胃がん細胞株を用いて構築した化合物評価系がオルガノイドにおける化合物評価に用いることができることを確認した。その中でCCC-002がMET遺伝子増幅陽性オルガノイドに細胞死を誘導し、MET阻害剤に比べ低いIC50値を持つことが示された。一方、他の婦人科がん患者組織由来オルガノイドの樹立も進め、MET遺伝子増幅のないオルガノイドにおいてはCCC-002の効果が弱いことも確認した。これらの結果から、患者組織由来オルガノイドが増幅遺伝子を標的とした薬剤開発に有用であると考えられ、引き続き本研究を推進する。