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エピゲノム制御による薬剤抵抗性難治性造血器腫瘍の克服

通过表观基因组调控克服耐药性和难治性造血肿瘤

基本信息

批准号：
22K07258
负责人：
市川大樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07258/
关键词：
多発性骨髄腫薬剤耐性エピゲノム免疫調節薬

项目摘要

多発性骨髄腫はレナリドミド(Len)などの薬剤を用いても治癒には至らず絶対予後不良である. 我々はLen結合タンパク質であるCRBNやその基質の発現量とは無関係に, Len感受性を低下させる因子としてメチル化ヒストン結合分子(Protein X)を見出している. 一方で, このタンパク質をノックダウンさせてもLenに対する感受性の回復は強くなかった. そこでこのProtein Xのisoform(Protein Xiso)が協調していると推定し, そられの過剰発現細胞およびノックダウン細胞株を樹立して検討したが, 協調して抵抗性を示すことはなかった. 一方, MM CoMMpass StudyのRNA-seq dataを用いてH3メチル化酵素とProtein X発現量と予後について検討した結果, H3メチル化酵素とProtein X両高発現MM患者においては優位に予後不良であった. 次に, Protein Xがどのような機序でLenに対して抵抗性を示すのかについても検討を行った. これまでの解析で利用したDNA mciroarray・GSEA解析より, Len感受性MM細胞株においては”IFN response” gene setsが複数エンリッチされていた. また, Len耐性MM細胞株にIFN-betaを処理することでアポトーシスが誘導されることが明らかとなった. さらに, Len感受性MM細胞株ではLen処理でcaspase-8/9/3の活性化が見られるが, Len耐性MM細胞株では認められず, Len感受性MM細胞株にProtein Xを過剰発現させた細胞株においても, caspase-8/9/3の活性化は認められなかった.今後は, H3メチル化酵素とProtein Xとの関係性およびcaspase-8/9/3の活性化に至る上流シグナルの解析を行っている.

Multiple bone swelling is not easy to cure, but it is difficult to cure after treatment. The expression of CRBN and Len binding molecules (Protein X) is independent of the expression of CRBN and Len binding molecules. On the one hand, the quality of the product is very high. The isoform of Protein X (Protein Xiso) is presumed to be coordinated, and cell lines are established to demonstrate resistance to coordination. On the one hand, MM CoMMpass Study RNA-seq data was used to detect H3-related enzymes and Protein X. Results showed that H3-related enzymes and Protein X were highly detected in MM patients. Next, Protein X is detected in the gene sequence. This analysis was performed using DNA mciroarray·GSEA analysis, and Len sensitive MM cell lines were analyzed using "IFN response" gene sets. Len resistant MM cell line IFN-beta treatment is the first step in the induction process. Len responsive MM cell lines were activated in response to Len treatment, and Len resistant MM cell lines were activated in response to Len treatment. In the future, the relationship between H3-related enzymes and Protein X will be further explored from the activation of caspase-8/9/3 to the analysis of upstream caspase-8/9/3.