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腫瘍内の自然免疫・樹状細胞を起点としたがん免疫療法の開発

基于先天免疫和肿瘤内树突状细胞的癌症免疫疗法的发展

基本信息

批准号：
22K07282
负责人：
門脇則光
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

免疫賦活物質（アジュバント）を腫瘍内に投与するintratumoral immunotherapyは、腫瘍内の自然免疫・樹状細胞を活性化し、抗腫瘍T細胞反応を誘導するとともに、腫瘍巣の免疫抑制環境を打破することにより、誘導された抗腫瘍T細胞の腫瘍巣での機能を高める合理的ながん免疫療法である。腫瘍内に投与するアジュバントには、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルスがある。本研究は、(1)異なるアジュバントの優劣を明らかにする、(2) intratumoral immunotherapyの中でも先行して開発が進む腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス１型(HSV-1)を用いたウイルス療法の免疫学的作用機序を明らかにする、(3)ウイルス非投与部位の腫瘍での免疫反応を高める、という3点を目的とする。以上により、感染免疫のphysiologyを腫瘍免疫で再現するがん免疫療法の開発を推進する。これまでに、 (1)異なるアジュバントを腫瘍内に投与することにより、これらの優劣を調べる、(2) 遺伝子組換えHSV-1を用いたがんウイルス療法の免疫学的作用機序を、さまざまな遺伝子改変マウスを用いて明らかにする、という2種類の実験を行ってきた。その結果、(1)HSV-1の抗腫瘍効果はSTINGアゴニスト、TLR9アゴニストとほぼ同等であった。(2)形質細胞様樹状細胞(pDC)がTLR9を介してDNAを認識しI型インターフェロンを産生することが、全身的な抗腫瘍T細胞反応を誘導するのに重要であった。これらの結果は、HSV-1ウイルス療法の効果発現におけるpDCの重要性を示唆するものである。

Immunotherapy is a reasonable way to activate dendritic cells in tumors and induce anti-tumor T cell responses by administering intratumoral immunotherapy substances into tumors to break the immunosuppressive environment of tumors and induce anti-tumor T cell responses. The content of the drug is determined according to its solubility. This study aims to: (1) clarify the advantages and disadvantages of different anti-tumor drugs;(2) explore the mechanism of action of intratumoral immunotherapy in improving tumor solubility;(3) enhance the immune response to tumors at non-injection sites; and (4) explore the mechanism of action of intratumoral immunotherapy in improving tumor solubility. The development of immunotherapy will be promoted through the reproduction of tumor immunity in the physiology of infection immunity. (1) Different types of HSV-1 are used to modify the immunologic mechanism of HSV-1 therapy.(2) Different types of HSV-1 are used to modify HSV-1 therapy. The results are as follows: (1)HSV-1 anti-tumor effect is similar to STING and TLR-9 anti-tumor effect. (2)Cytoplasmic dendritic cells (pDC) are important for the induction of T cell responses to TLR9 and DNA recognition. These results demonstrate the importance of pDC in the development of HSV-1 therapy.