腫瘍内の自然免疫・樹状細胞を起点としたがん免疫療法の開発

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免疫賦活物質（アジュバント）を腫瘍内に投与するintratumoral immunotherapyは、腫瘍内の自然免疫・樹状細胞を活性化し、抗腫瘍T細胞反応を誘導するとともに、腫瘍巣の免疫抑制環境を打破することにより、誘導された抗腫瘍T細胞の腫瘍巣での機能を高める合理的ながん免疫療法である。腫瘍内に投与するアジュバントには、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルスがある。本研究は、(1)異なるアジュバントの優劣を明らかにする、(2) intratumoral immunotherapyの中でも先行して開発が進む腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス１型(HSV-1)を用いたウイルス療法の免疫学的作用機序を明らかにする、(3)ウイルス非投与部位の腫瘍での免疫反応を高める、という3点を目的とする。以上により、感染免疫のphysiologyを腫瘍免疫で再現するがん免疫療法の開発を推進する。これまでに、 (1)異なるアジュバントを腫瘍内に投与することにより、これらの優劣を調べる、(2) 遺伝子組換えHSV-1を用いたがんウイルス療法の免疫学的作用機序を、さまざまな遺伝子改変マウスを用いて明らかにする、という2種類の実験を行ってきた。その結果、(1)HSV-1の抗腫瘍効果はSTINGアゴニスト、TLR9アゴニストとほぼ同等であった。(2)形質細胞様樹状細胞(pDC)がTLR9を介してDNAを認識しI型インターフェロンを産生することが、全身的な抗腫瘍T細胞反応を誘導するのに重要であった。これらの結果は、HSV-1ウイルス療法の効果発現におけるpDCの重要性を示唆するものである。