腫瘍内免疫療法を用いた新規複合がん免疫療法の効果規定因子を同定する試み

尝试确定使用瘤内免疫疗法确定新型联合癌症免疫疗法有效性的因素

• 批准号: 22K07304
• 负责人: 荻野 広和
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07304/
• 关键词: がん免疫療法; 樹状細胞

本研究課題では、樹状細胞の腫瘍内への局所投与と免疫チェックポイント阻害薬(ICI)を併用する複合がん免疫療法の有効性を確立することを目的としている。予備的な実験にて、マウス悪性中皮腫細胞株であるAB1-HAをBALB/cマウス皮下へ移植したモデルにおいて、この併用療法が優れた抗腫瘍効果を示すことを見出していた。このことに基づき2022年度は以下の検討を行った。まず併用療法の至適投与スケジュールを検討すべく、AB1-HA皮下移植モデルを用い、①無治療群、②抗PD-1抗体先行投与群、③樹状細胞先行投与群、④同時開始群の4群間で比較したところ、同時開始群で最も強い抗腫瘍効果が得られた。次にこの併用療法により、樹状細胞投与局所のみならず全身性の抗腫瘍免疫応答(アブスコパル効果)が誘導されるか検討した。マウス皮下2箇所に腫瘍を移植し、①無治療群、②抗PD-1抗体単独投与群(腹腔内投与)、③樹状細胞単独投与群(樹状細胞は片側にのみ投与)、④併用投与群の4群間で比較したところ、併用治療は樹状細胞接種側のみならず非接種側においても単剤治療と比較し強い抗腫瘍効果を示した。この併用効果は樹状細胞を腫瘍局所に投与することで効率よくがん抗原の取り込み/T細胞へプライミングを可能とするためと考え、次にこのプライミング相においてどの共刺激分子が重要な役割を果たすかを検討した。我々はすでに樹状細胞上の代表的な共刺激分子であるCD80、CD86のノックアウトマウスを確立しており、野生型マウスおよびノックアウトマウス由来の樹状細胞を用いて、AB1-HA皮下腫瘍に対する併用治療の抗腫瘍効果を比較したところ、いずれの樹状細胞を用いた場合も同等の抗腫瘍効果を示した。このことは樹状細胞上にCD80/86いずれか一方でも発現していれば十分な共刺激がT細胞に入る可能性を示唆しており、現在さらなる解析を行なっている。

该研究主题旨在使用局部对树突状细胞施用肿瘤和联合免疫检查点抑制剂（ICI）来确定癌症免疫疗法的有效性。初步实验发现，这种组合疗法在一个模型中表现出极好的抗肿瘤作用，在该模型中，小鼠恶性间皮瘤细胞系AB1-HA皮下植入BALB/C小鼠中。 Based on this, the following considerations were conducted in 2022. First, in order to investigate the optimal schedule for combination therapy, AB1-HA subcutaneous implantation model was used, and comparisons were made between the four groups: 1) the no-treatment group, 2) the anti-PD-1 antibody-preferred group, 3) the dendritic cell-preferred group, and 4) the simultaneous group, and 4) the simultaneous组和3）同时组，3）同时组，以及3）同时组。接下来，我们研究了这种联合疗法是否可以诱导全身性抗肿瘤免疫反应（脱离效果）以及本地可用的树突状细胞给药。将肿瘤植入小鼠的两个皮下位置，并在四组之间进行比较：1）无治疗组，2）单独使用抗PD-1抗体（腹膜内给药），3）单独使用树突状细胞（树突状细胞）（树突状细胞仅在一侧给药），并且仅在一侧给药，4）与单一的治疗相比，与单一的抗量相比，与抗毒素相比，是抗量的效应。而且在非疫苗接种方面。人们认为这种组合效应是通过在局部施用树突状细胞，可以有效摄取并启动癌症抗原进入T细胞，然后我们研究了哪种共刺激分子在此启动阶段起着重要作用。我们已经建立了用CD80和CD86（在树突状细胞上的代表性共刺激分子）建立敲除小鼠，当我们使用野生型和敲除小鼠的树突状细胞比较了组合处理对AB1-HA皮下肿瘤的抗肿瘤作用时，我们发现这两种树枝状细胞均表现出可比较的抗杀菌效应。这表明，如果在树突细胞上表达CD80/86，目前正在进行进一步的分析，则可以进行足够的共刺激进入T细胞。