腫瘍内免疫療法を用いた新規複合がん免疫療法の効果規定因子を同定する試み

尝试确定使用瘤内免疫疗法确定新型联合癌症免疫疗法有效性的因素

• 批准号: 22K07304
• 负责人: 荻野 広和
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07304/
• 关键词: がん免疫療法; 樹状細胞

本研究課題では、樹状細胞の腫瘍内への局所投与と免疫チェックポイント阻害薬(ICI)を併用する複合がん免疫療法の有効性を確立することを目的としている。予備的な実験にて、マウス悪性中皮腫細胞株であるAB1-HAをBALB/cマウス皮下へ移植したモデルにおいて、この併用療法が優れた抗腫瘍効果を示すことを見出していた。このことに基づき2022年度は以下の検討を行った。まず併用療法の至適投与スケジュールを検討すべく、AB1-HA皮下移植モデルを用い、①無治療群、②抗PD-1抗体先行投与群、③樹状細胞先行投与群、④同時開始群の4群間で比較したところ、同時開始群で最も強い抗腫瘍効果が得られた。次にこの併用療法により、樹状細胞投与局所のみならず全身性の抗腫瘍免疫応答(アブスコパル効果)が誘導されるか検討した。マウス皮下2箇所に腫瘍を移植し、①無治療群、②抗PD-1抗体単独投与群(腹腔内投与)、③樹状細胞単独投与群(樹状細胞は片側にのみ投与)、④併用投与群の4群間で比較したところ、併用治療は樹状細胞接種側のみならず非接種側においても単剤治療と比較し強い抗腫瘍効果を示した。この併用効果は樹状細胞を腫瘍局所に投与することで効率よくがん抗原の取り込み/T細胞へプライミングを可能とするためと考え、次にこのプライミング相においてどの共刺激分子が重要な役割を果たすかを検討した。我々はすでに樹状細胞上の代表的な共刺激分子であるCD80、CD86のノックアウトマウスを確立しており、野生型マウスおよびノックアウトマウス由来の樹状細胞を用いて、AB1-HA皮下腫瘍に対する併用治療の抗腫瘍効果を比較したところ、いずれの樹状細胞を用いた場合も同等の抗腫瘍効果を示した。このことは樹状細胞上にCD80/86いずれか一方でも発現していれば十分な共刺激がT細胞に入る可能性を示唆しており、現在さらなる解析を行なっている。

The purpose of this study is to establish the effectiveness of compound immunotherapy by combining dendritic cells with ICI. The AB1-HA strain was successfully transplanted into the subcutaneous tissue of the mouse and the results of the combination therapy were shown. In 2022, the following issues were discussed. The combination therapy was used in the following groups: (1) no treatment group,(2) anti-PD-1 antibody group,(3) dendritic cell group,(4) simultaneous start group,(5) simultaneous start group,(6) the strongest anti-tumor effect group. In addition, dendritic cells were used to induce systemic anti-tumor immune response. Subcutaneous transplantation of 2 sites of tumor; ① No treatment group; ② Anti-PD-1 antibody alone and alone (intraperitoneal administration); ③ Dendritic cell alone and alone (dendritic cell alone and alone); ④ Comparison between 4 groups of combined administration and co-administration; Comparison between combined treatment Dendritic cell inoculated side and non-inoculated side; Comparison between single treatment and strong anti-tumor effect. The combination of dendritic cells and costimulatory molecules is important for the development of immune systems. We have established CD80 and CD86 as representative costimulatory molecules on dendritic cells, used wild-type and dendritic cells derived from CD80 and CD86, and compared the anti-tumor effects of AB1-HA combination therapy on subcutaneous tumors. We have shown that the same anti-tumor effects can be achieved when using these dendritic cells. The CD80/86 cells were isolated from T cells, showing the possibility of co-stimulation of T cells.