患者iPS細胞を用いたオプティニューリン変異による神経変性機構の解明

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オプティニューリン（OPTN）は緑内障や筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子であり、前頭側頭葉変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病の発症にも関与すると想定されている。本研究では治療法開発のニーズが高いALSに着目し、OPTN-ALSの患者由来iPS細胞を用いて、本疾患の神経変性機構を解明することを目的とする。OPTN遺伝子に変異を持つALS患者の体細胞から樹立したiPS細胞、および健常者由来のiPS細胞を用い、脊髄運動神経（iPS-MN）を分化誘導した。二次元培養系を構築し、分化誘導６週後に形態学的および細胞生物学的解析を実施したところ、患者由来iPS-MNにおいて特徴的な表現型が認められた。表現型の一部は患者剖検でも観察され、本二次元培養系はOPTN-ALSの病理学的特徴の一部を再現しうると考えられる。樹状突起形態を解析したところ、患者由来では健常者由来に比べ樹状突起が縮小する傾向にあった。またALSの主要な病理学的特徴である封入体形成を解析したところ、両方の患者由来においてアルツハイマー病の神経原線維変化の構成因子であるPHF-TAUの封入体様構造が認められた。