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Role of Abeta-converting activity in the pathogenesis of familial Alzheimer's disease

Abeta 转换活性在家族性阿尔茨海默病发病机制中的作用

基本信息

批准号：
22K07352
负责人：
鄒鶤
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

Aβ42の沈着凝集がアルツハイマー病(AD)発症の原因であると考えられている。Aβ42とAβ40は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）から産生される主要な分子である。我々は、angiotensin-converting enzyme (ACE)が、2個のアミノ酸を切断してAβ42をAβ40に変換すること(J Neurosci, 2007)、このACEの活性は糖鎖修飾に依存することを発見した(J Biol Chem, 2009)。プレセニリン変異が、γセクリターゼ活性を変化させ、Aβ42/Aβ40比を増加させると理解されているが、今回我々は、PS変異によるAβ42/Aβ40比の増加に、PS変異によるACE活性変動が関与することを明らかにした。PS1欠損細胞から精製したACEは、ACE活性（Angiotensin I to II変換活性）が消失し、さらに、Aβ42-to-Aβ40 変換活性が野生型に比べて有意に低下していた。PS1欠損細胞に野生型PS1を遺伝子導入するとAβ42-to-Aβ40 変換活性ならびにACE活性（Angiotensin I to II変換活性）が完全に回復した。PS1欠損細胞に変異型PS1を導入すると、ACEのAngiotensin I to II変換活性は完全回復を示したが、Aβ42-to-Aβ40 変換活性の回復は不完全であった。これらの結果は、PS遺伝子変異によるAβ42/Aβ40比の増加のメカニズムとして、Aβ産生変化の他に、PS遺伝子変異によるAβ42-to-Aβ40 変換活性低下があると考えられる。

Aβ42-induced aggregation is the cause of AD. Aβ42 Aβ40 The activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) is dependent on sugar chain modification (J Biol Chem, 2009). A β 42/A β 40 ratio increased, PS variation increased, ACE activity decreased, and so on. ACE activity (Angiotoxin I to II activity) was lost in PS1 deficient cells, and Aβ42-to-Aβ40 activity was intentionally lower than that in wild-type cells. The Aβ42-to-Aβ40 conversion activity and ACE activity (Angiotoxin I to II conversion activity) were completely restored when wild-type PS1 gene was introduced into PS1 deficient cells. PS1 deficient cells are transformed into PS1, ACE's Angiotensin I to II activity is completely restored, Aβ42-to-Aβ40 activity is not completely restored. As A result, PS gene variation resulted in an increase in Aβ42/Aβ40 ratio, an increase in Aβ42-to-A β40 conversion activity, and an increase in Aβ42-to-Aβ40 conversion activity.