Mechanisms of Tau oligomer formation by autophagy dysfunction.

アルツハイマー病(AD)における神経細胞死はタウ蛋白の高度のリン酸化・オリゴマー形成により促進される。またCaspase3によりC末端が切断されたタウは重合形成しやすい。タウオリゴマーは、神経原線維変化(NFT)より細胞毒性が強い。タウの分解経路としてライソゾーム・オートファジー経路が関与するが、タウオリゴマーとの関連性の詳細は明らかでない。AD剖検脳でのオートファジー空胞とタウオリゴマー・caspase切断タウとの共存につき病理学的に解析し相互作用を検証するとともに、TET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いオートファジーの破綻がタウオリゴマー形成を促進する機構につき、詳細に検討した。同様にオートファジー誘導物質によるタウオリゴマー形成抑制機構についても検討した。AD脳を用いた検討では、オートファジーのマーカーであるLC3がウエスタンブロット法（WB法）にて軽度増加していた。またADニューロンではLC3とタウオリゴマー特異的抗体であるTOC1の共存が免疫組織化学(IHC)にて認められた。別のオートファジーマーカーであるp62とTOC1との共存も認められた。リン酸化タウ特異的抗体であるPHF-1による染色性が軽度のニューロンでは、LC3との共存は認められたものの、PHF-1の染色性が高度なニューロンではLC3の共存は認めなかった。さらにTET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討では、オートファジーを阻害する薬剤（クロロキン）ではオリゴマータウの蓄積が増加し、オートファジーを促進する薬剤（LiCl, スタチン、syk阻害薬）ではリン酸化タウ、ならびにオリゴマータウが減少した。以上の結果より、オリゴマータウはオートファジーにより分解される可能性が強く示唆された。

アルツハイマー病(AD)における神経細胞死はタウ蛋白の高度のリン酸化・オリゴマー形成により促進される。またCaspase3によりC末端が切断されたタウは重合形成しやすい。タウオリゴマーは、神経原線維変化(NFT)より細胞毒性が強い。タウの分解経路としてライソゾーム・オートファジー経路が関与するが、タウオリゴマーとの関連性の詳細は明らかでない。AD剖検脳でのオートファジー空胞とタウオリゴマー・caspase切断タウとの共存につき病理学的に解析し相互作用を検証するとともに、TET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いオートファジーの破綻がタウオリゴマー形成を促進する機構につき、詳細に検討した。同様にオートファジー誘導物質によるタウオリゴマー形成抑制機構についても検討した。AD脳を用いた検討では、オートファジーのマーカーであるLC3がウエスタンブロット法（WB法）にて軽度増加していた。またADニューロンではLC3とタウオリゴマー特異的抗体であるTOC1の共存が免疫組織化学(IHC)にて認められた。別のオートファジーマーカーであるp62とTOC1との共存も認められた。リン酸化タウ特異的抗体であるPHF-1による染色性が軽度のニューロンでは、LC3との共存は認められたものの、PHF-1の染色性が高度なニューロンではLC3の共存は認めなかった。さらにTET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討では、オートファジーを阻害する薬剤（クロロキン）ではオリゴマータウの蓄積が増加し、オートファジーを促進する薬剤（LiCl, スタチン、syk阻害薬）ではリン酸化タウ、ならびにオリゴマータウが減少した。以上の結果より、オリゴマータウはオートファジーにより分解される可能性が強く示唆された。