权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Mechanisms of Tau oligomer formation by autophagy dysfunction.

自噬功能障碍形成 Tau 寡聚体的机制。

基本信息

批准号：
22K07392
负责人：
濱野忠則
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07392/
关键词：
タウ蛋白アルツハイマー病オートファジータウオリゴマー LC3 p62

项目摘要

アルツハイマー病(AD)における神経細胞死はタウ蛋白の高度のリン酸化・オリゴマー形成により促進される。またCaspase3によりC末端が切断されたタウは重合形成しやすい。タウオリゴマーは、神経原線維変化(NFT)より細胞毒性が強い。タウの分解経路としてライソゾーム・オートファジー経路が関与するが、タウオリゴマーとの関連性の詳細は明らかでない。AD剖検脳でのオートファジー空胞とタウオリゴマー・caspase切断タウとの共存につき病理学的に解析し相互作用を検証するとともに、TET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いオートファジーの破綻がタウオリゴマー形成を促進する機構につき、詳細に検討した。同様にオートファジー誘導物質によるタウオリゴマー形成抑制機構についても検討した。AD脳を用いた検討では、オートファジーのマーカーであるLC3がウエスタンブロット法（WB法）にて軽度増加していた。またADニューロンではLC3とタウオリゴマー特異的抗体であるTOC1の共存が免疫組織化学(IHC)にて認められた。別のオートファジーマーカーであるp62とTOC1との共存も認められた。リン酸化タウ特異的抗体であるPHF-1による染色性が軽度のニューロンでは、LC3との共存は認められたものの、PHF-1の染色性が高度なニューロンではLC3の共存は認めなかった。さらにTET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討では、オートファジーを阻害する薬剤（クロロキン）ではオリゴマータウの蓄積が増加し、オートファジーを促進する薬剤（LiCl, スタチン、syk阻害薬）ではリン酸化タウ、ならびにオリゴマータウが減少した。以上の結果より、オリゴマータウはオートファジーにより分解される可能性が強く示唆された。

A high degree of acidification of the neuronal cell death protein is promoted in the formation of AD. Caspase3 is cut off from the C-terminal and overlaps with the C-terminal. It's called neurogenesis (NFT). It's called cytotoxicity. The relationship between the two systems is discussed in detail. AD profile analysis of cellular and pathological interactions, identification of TET-OFF-inducible systems, introduction of wild-type TET-OFF-inducible systems, development of neuronal cellular and genetic mechanisms, and detailed analysis of mechanisms for the formation of TET-OFF-inducible systems. In the same way, the induction substance forms an inhibition mechanism. AD is used to increase the temperature of the liquid crystal. The expression of CD3 and CD4 was detected by immunohistochemistry (IHC).别のオートファジーマーカーであるp62とTOC1との蓝移も认められた。The antibody specific for PHF-1 is highly stained and the blue shift of LC3 is highly recognized. The TET-OFF-inducing system was introduced into the wild type (4R 0N), and the expression of the TET-OFF-inducing system was detected in the cells of the nervous system. The accumulation of the TET-OFF-inducing system was increased, and the accumulation of the TET-OFF-inducing system was increased. The TET-OFF-inducing system was introduced into the cells of the nervous system. The above results show that there is a strong possibility that