骨格筋脂肪蓄積とダイナペニアにおけるアンドロゲンの作用機序解明

骨格筋量は正常だが骨格筋力が減少している「ダイナペニア」は、サルコペニア同様に生命・疾患予後を悪化させる。ダイナペニアはサルコペニアと異なった発症機序が想定されており、骨格筋への異所性脂肪蓄積が主要因と考えられているが、そのメカニズムは不明である。本研究では、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損マウスによるダイナペニア表現型モデルおよび骨格筋芽細胞を用い、骨格筋アンドロゲン低下による異所性脂肪蓄積とダイナペニア発症の病態メカニズムを明らかにすることを目的とした。遺伝子改変マウスを用いて、アンドロゲンーアンドロゲン受容体の骨格筋への直接作用について検討した。骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雄マウスに高脂肪食を与えると、肥満や内臓脂肪蓄積を来たすことなく、骨格筋の脂肪蓄積とインスリン抵抗性を引き起こした。さらに下腿の骨格筋量の減少や組織学的な筋萎縮を認めないものの、前肢握力が低下し、ダイナペニアの病態を呈していることを明らかにした。また、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雌マウスではこれらの表現型は呈さず、雄と雌ではアンドロゲン受容体の骨格筋作用に違いがあることが明らかとなった。さらにこのマウスを18か月齢の超高齢まで飼育しても筋萎縮を呈することはなく、従来報告されている主な筋萎縮関連因子（ユビキチンプロテアゾーム系のAtrogin-1、MuRf1, オートファジー系）も増加せず、筋萎縮とダイナペニアは異なるメカニズムであることを支持する結果を得た。

骨格筋量は正常だが骨格筋力が減少している「ダイナペニア」は、サルコペニア同様に生命・疾患予後を悪化させる。ダイナペニアはサルコペニアと異なった発症機序が想定されており、骨格筋への異所性脂肪蓄積が主要因と考えられているが、そのメカニズムは不明である。本研究では、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損マウスによるダイナペニア表現型モデルおよび骨格筋芽細胞を用い、骨格筋アンドロゲン低下による異所性脂肪蓄積とダイナペニア発症の病態メカニズムを明らかにすることを目的とした。遺伝子改変マウスを用いて、アンドロゲンーアンドロゲン受容体の骨格筋への直接作用について検討した。骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雄マウスに高脂肪食を与えると、肥満や内臓脂肪蓄積を来たすことなく、骨格筋の脂肪蓄積とインスリン抵抗性を引き起こした。さらに下腿の骨格筋量の減少や組織学的な筋萎縮を認めないものの、前肢握力が低下し、ダイナペニアの病態を呈していることを明らかにした。また、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雌マウスではこれらの表現型は呈さず、雄と雌ではアンドロゲン受容体の骨格筋作用に違いがあることが明らかとなった。さらにこのマウスを18か月齢の超高齢まで飼育しても筋萎縮を呈することはなく、従来報告されている主な筋萎縮関連因子（ユビキチンプロテアゾーム系のAtrogin-1、MuRf1, オートファジー系）も増加せず、筋萎縮とダイナペニアは異なるメカニズムであることを支持する結果を得た。