腸管炎症に伴う腸内環境変化による１型糖尿病発症の解明と予防的免疫代謝療法の研究

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本研究では、1型糖尿病(T1D)発症予防を目的として、腸管炎症による腸内環境変化の誘導を契機としたT1D発症メカニズムの解明と、この腸炎誘導T1D発症モデルにおいて樹状細胞(DC)等の免疫細胞の代謝制御を通じた「免疫代謝療法」による予防的治療への展開を目指したものである。1) T1D発症抵抗性マウスでの腸炎モデルによるT1D発症検討NOD遺伝子を有するもT1D発症抵抗性マウス(雄性NODマウス、NOD-lprマウス、Ins1欠損NODマウス)に対して、腸管感染を模倣するDSS投与による腸炎モデルの実験系を用いて腸管バリア破綻や腸管透過性亢進などを惹起することでT1D発症を誘導できるかどうかを検討した。すなわち、３%DSSを各８週齢のT1D発症抵抗性マウスに継続的に７日間飲水投与する投与群と非投与群で検討し、いずれも程度の差はあるものの投与群で非投与群と比較して強い膵島炎を誘導できたがT1D発症にまでは至らなかった。そこで、３種類のT1D発症抵抗性マウスのT1D発症率の検討、膵島炎の程度の組織学的検討、腸管の組織的検討、脾細胞や膵リンパ節の免疫細胞でのフローサイトメトリーによる表面分子や細胞内分子による細胞分画の検討(活性化マーカーCD44, CD69やメモリーマーカーCD44hiCD62Lhiなどや制御性マーカーのFoxp3発現など)の検討、腸管特異的インテグリンであるインテグリンβ7発現の検討を行い比較した。2) NOD-lprマウスへの追加での薬剤投与による発症誘導の試みNOD-lprマウスは全く膵島炎や糖尿病発症を呈さないマウスであるが、DSS投与腸炎モデルにより著明な膵島炎の誘導が明らかになった。そこでさらにサイクロフォスファミド(CY)投与によるCY誘導T1Dモデルにおいて糖尿病発症まで誘導が可能かどうかを現在検討中である。