腸管炎症に伴う腸内環境変化による１型糖尿病発症の解明と予防的免疫代謝療法の研究

阐明与肠道炎症相关的肠道环境变化导致 1 型糖尿病的发病以及预防性免疫代谢治疗的研究

• 批准号: 22K07471
• 负责人: 安田 尚史
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07471/
• 关键词: 1型糖尿病; 腸管炎症; DSS; NOD; 発症抵抗性; 膵島炎; インテグリン; 免疫代謝

本研究では、1型糖尿病(T1D)発症予防を目的として、腸管炎症による腸内環境変化の誘導を契機としたT1D発症メカニズムの解明と、この腸炎誘導T1D発症モデルにおいて樹状細胞(DC)等の免疫細胞の代謝制御を通じた「免疫代謝療法」による予防的治療への展開を目指したものである。1) T1D発症抵抗性マウスでの腸炎モデルによるT1D発症検討NOD遺伝子を有するもT1D発症抵抗性マウス(雄性NODマウス、NOD-lprマウス、Ins1欠損NODマウス)に対して、腸管感染を模倣するDSS投与による腸炎モデルの実験系を用いて腸管バリア破綻や腸管透過性亢進などを惹起することでT1D発症を誘導できるかどうかを検討した。すなわち、３%DSSを各８週齢のT1D発症抵抗性マウスに継続的に７日間飲水投与する投与群と非投与群で検討し、いずれも程度の差はあるものの投与群で非投与群と比較して強い膵島炎を誘導できたがT1D発症にまでは至らなかった。そこで、３種類のT1D発症抵抗性マウスのT1D発症率の検討、膵島炎の程度の組織学的検討、腸管の組織的検討、脾細胞や膵リンパ節の免疫細胞でのフローサイトメトリーによる表面分子や細胞内分子による細胞分画の検討(活性化マーカーCD44, CD69やメモリーマーカーCD44hiCD62Lhiなどや制御性マーカーのFoxp3発現など)の検討、腸管特異的インテグリンであるインテグリンβ7発現の検討を行い比較した。2) NOD-lprマウスへの追加での薬剤投与による発症誘導の試みNOD-lprマウスは全く膵島炎や糖尿病発症を呈さないマウスであるが、DSS投与腸炎モデルにより著明な膵島炎の誘導が明らかになった。そこでさらにサイクロフォスファミド(CY)投与によるCY誘導T1Dモデルにおいて糖尿病発症まで誘導が可能かどうかを現在検討中である。

This study で は and type 1 diabetes (T1D) 発 disease to prevent を と し て, bowel inflammation に よ る intestinal environmental variations induced を の opportunity と し た T1D 発 disease メ カ ニ ズ ム の interpret と, こ の enteritis induced T1D 発 disease モ デ ル に お い て dendritic cells (DC) の の immune cells such as metabolic suppression を tong じ た "metabolism of immune therapy" に よ る of prevention Spread the を and point your eyes to the <s:1> た である である である である. 1) T1D 発 disease resistance マ ウ ス で の enteritis モ デ ル に よ る T1D 発 disease 検 please NOD heritage 伝 son を す る も T1D 発 disease resistance マ ウ ス (male NOD マ ウ ス, NOD LPR マ ウ ス, Ins1 owe damage NOD マ ウ ス) に し seaborne て imitation, bowel infection を す る cast with DSS に よ る enteritis モ デ ル の be を 験 department with い て bowel Tube バ リ ア flaw や insufflate permeability hyperfunction な ど を provoked す る こ と で T1D 発 disease induced で を き る か ど う か を beg し 検 た. す な わ ち, 3% DSS を every 8 weeks 齢 の T1D 発 disease resistance マ ウ ス に 継 続 に 7 day for drinking water and す る with group of と shots and group of で beg し 検, い ず れ も level の poor は あ る も の の with group of で shots compared with group of と し て strong い Cui island inflammation induced で を き た が T1D 発 disease に ま で は to ら な か っ た. そ こ で, 3 species の T1D 発 disease resistance マ ウ ス の T1D 発 disease rate の beg, degree of Cui island inflammation の の 検 histological 検 beg, insufflate of の organization 検, spleen cells や Cui リ ン パ section の immune cells で の フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー に よ る surface や intracellular molecules に よ る cells points draw の 検 please (activeness マ ー カ ー CD44, CD69 や メ モ リ ー マ ー カ ー CD44hiCD62Lhi な ど や system royal sex マ ー カ ー の Foxp3 発 now な ど) の beg, insufflate specific イ 検 ン テ グ リ ン で あ る イ ン テ グ リ ン beta 7 発 is の 検 line for を い compare し た. 2) NOD - LPR マ ウ ス へ の additional で の 薬 tonic cast with に よ る 発 disease induced の try み NOD - LPR マ ウ ス は full く Cui island inflammation や を in diabetic 発 さ な い マ ウ ス で あ る が, DSS cast and enteritis モ デ ル に よ り zhao Ming な Cui island inflammation induced が の Ming ら か に な っ た. そ こ で さ ら に サ イ ク ロ フ ォ ス フ ァ ミ ド (CY) cast and に よ る CY induced T1D モ デ ル に お い ま 発 て diabetes disease induced が で may か ど う か を now 検 please で あ る.

项目成果

1型糖尿病における免疫制御～免疫細胞の代謝制御を介した発症抑制～

1 型糖尿病的免疫控制 - 通过免疫细胞的代谢控制抑制发病 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 安田 尚史;丸山 菜々子;林 真里奈;近藤祐一;田中紗織;鈴木 遥
• 通讯作者: 鈴木 遥

DSS大腸炎はNOD-lpr/lprマウスに自己免疫性膵島炎を誘導する

DSS 结肠炎诱导 NOD-lpr/lpr 小鼠自身免疫性胰岛炎

• 发表时间: 2022
• 作者: 小野愛桜;南出ちひろ; 林真里奈;丸山菜々子;勝田敦美;安田尚史
• 通讯作者: 安田尚史

デキストラン硫酸ナトリウム塩(DSS)投与が1型糖尿病発症に与える影響の検討

右旋糖酐硫酸钠 (DSS) 给药对 1 型糖尿病发病影响的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 南出ちひろ;小野愛桜; 林真里奈;丸山菜々子;勝田敦美;安田尚史
• 通讯作者: 安田尚史

2-デオキシグルコース投与による解糖系代謝抑制により、1型糖尿病発症が抑制される

通过施用 2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解代谢可抑制 1 型糖尿病的发作。

• 发表时间: 2022
• 作者: 丸山菜々子;林真里奈;南出ちひろ;小野愛桜;勝田敦美;安田尚史
• 通讯作者: 安田尚史

デキストラン硫酸ナトリウム塩(DSS)投与が1型糖尿病に与える影響

葡聚糖硫酸钠（DSS）给药对 1 型糖尿病的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 南出ちひろ;小野愛桜; 林真里奈;丸山菜々子;勝田敦美;安田尚史
• 通讯作者: 安田尚史