Exploration of complement-associated biomarkers in neurological diseases

神经系统疾病中补体相关生物标志物的探索

• 批准号: 22K07498
• 负责人: 宮本 勝一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07498/
• 关键词: 補体; 神経疾患; 神経免疫; 視神経脊髄炎; ギラン・バレー症候群; 重症筋無力症

本研究は神経疾患の病態における補体の関与について解析し、病態に関与する補体活性を示す新規マーカーを見出し、治療の効果判定や予後を予測できるバイオマーカーを開発することを目的とする。補体は、ウイルスや細菌などの外敵から生体を守る免疫システムで重要な働きをしているが、その制御が破綻すると疾患の原因となってしまう。神経疾患では重症筋無力症や視神経脊髄炎（NMOSD）は、補体が関与した自己抗体誘導性の病態が想定されている。近年、再発予防治療に補体C5に対する抗体製剤が承認されているが、無効例も存在し、その予測は困難である。補体の活性化経路は、古典経路、レクチン経路、第二経路があるが、これらの神経疾患の病態における補体の詳細な作用機序は明らかにされていない。今年度は、まずNMOSDの解析から行った。NMOSDは水分子を通すタンパク質であるアクアポリン４に対する自己抗体によって、中枢神経のアストロサイトが破壊され、視神経や脊髄に障害を引き起こす神経疾患である。急性期と安定期のペア血清が保存されている21名のNMOSD患者の補体因子を測定したところ、安定期に比べて急性期でsC5b-9とBaが有意に上昇していた。また補体制御因子CFHは急性期に有意に低下していた。sC5b-9は終末補体経路、Baは補体第二経路の活性化を表すことから、NMOSDでは補体第二経路が活性化しており、制御因子が低下しているため、そのまま終末経路まで補体が活性化し、神経細胞が傷害されることが判明した。次に、同じく神経免疫疾患であるギラン・バレー症候群でも同様の解析を行った。25名の補体因子を測定したところ、補体第二経路Baは上昇していたが、制御因子CFHが機能しており、その結果、sC5b-9は上昇しておらず終末補体経路は活性化していなかった。これらの新しい知見は Front Immunol誌に論文発表した。

这项研究旨在分析补体参与神经系统疾病的病理学，找到表现出涉及病理学的补体活动的新颖标志物，并开发可以预测治疗和预后有效性的生物标志物。补体在免疫系统中起着重要的作用，可以保护生物体免受病毒和细菌等外部敌人的影响，但是如果其控制失败，它可能会引起疾病。在神经系统疾病中，假定肌无力的肌无力和神经瘤性炎（NMOSD）是涉及补体的自身抗体诱导的病理学。近年来，补体C5的抗体制剂已被批准用于预防复发，但是在某些情况下，它无效，因此很难预测。补体激活的途径包括经典，凝集素和第二途径，但是尚未阐明补体在这些神经系统疾病的病理学中的详细作用机理。今年，我们首先是分析NMOSD。 NMOSD是一种神经系统疾病，其中针对水通道蛋白4的自身抗体是一种通过水分子的蛋白质，破坏了中枢神经系统的星形胶质细胞，从而损害了视神经和脊髓。在21例NMOSD患者的急性和稳定配对血清中测量了补体因子，与稳定相比，急性期SC5B-9和BA显着增加。此外，在急性期，补体调节因子CFH显着降低。由于SC5B-9代表末端补体途径，而BA表示第二个补体途径的激活，因此发现第二个补体途径在NMOSD中激活，调节因子被降低，因此补体被直接激活至末端途径，从而导致神经元细胞受损。接下来，对神经免疫性疾病的Guillain-Barré综合征进行了类似的分析。测量了25例患者的补体因子，并升高了次级补体途径BA，但是调节因子CFH起作用，导致SC5B-9未升高，并且未激活末端补体途径。这些新发现发表在前疫苗。