リピートRNA封入体の形成・分解に関わる新規遺伝子の同定

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反復配列（リピート）の異常伸長を原因とする疾患の一部では、変異アリルから伸長リピート配列を含むRNAが転写される。これらのリピートRNAは「RNA foci」と呼ばれる封入体を主に核内に形成し、RNA結合タンパク質を捕捉する。また、伸長したリピートRNAが細胞質に輸送されると、repeat-associated non-ATG translation (RAN translation)の機構により、リピート由来のポリペプチドを生じる。ペプチドリピートの多くは凝集性を示し、有害であることが示唆されている。このように、「RNA foci」および「RAN translation」はリピート伸長を原因とする各種の神経疾患の発症に深く関わる。そのため、リピートRNAに作用し、RNA fociやRAN translationに影響する因子は、それを操作することで病態を制御できる作用点となる可能性がある。そこで、本課題では、RNAの分解やフォールディングに関わる可能性があるヌクレアーゼおよびヘリカーゼ関連遺伝子に注目し、網羅的なsiRNAスクリーニングによってリピートRNAの動態制御に関わる新規分子経路の同定を試みる。これまで、ヌクレアーゼ関連遺伝子の中からCUGリピートのRNA fociを減少させる遺伝子を見出した。当該因子の発現抑制はRNA fociを増加させ、逆に過剰発現によりRNA fociが減少した。興味深いことに、この遺伝子はCUGリピートRNA fociの構成タンパク質であるMBNL1のスプライシングにも影響することが示唆された。このスプライシングはMBNL1の核局在性に関わり、RNA fociの形成にも影響し得る。この候補遺伝子は複数の機能ドメインからなるが、現在、どのドメインがRNA fociの形成およびMBNL1のスプライシング制御に関与するかを検討中である。