リピートRNA封入体の形成・分解に関わる新規遺伝子の同定

鉴定参与重复RNA包涵体形成和降解的新基因

• 批准号: 22K07525
• 负责人: 紀 嘉浩
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Meiji Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07525/
• 关键词: リピート伸長疾患; RNA foci; 筋強直性ジストロフィー; siRNA; MBNL1; ヌクレアーゼ

反復配列（リピート）の異常伸長を原因とする疾患の一部では、変異アリルから伸長リピート配列を含むRNAが転写される。これらのリピートRNAは「RNA foci」と呼ばれる封入体を主に核内に形成し、RNA結合タンパク質を捕捉する。また、伸長したリピートRNAが細胞質に輸送されると、repeat-associated non-ATG translation (RAN translation)の機構により、リピート由来のポリペプチドを生じる。ペプチドリピートの多くは凝集性を示し、有害であることが示唆されている。このように、「RNA foci」および「RAN translation」はリピート伸長を原因とする各種の神経疾患の発症に深く関わる。そのため、リピートRNAに作用し、RNA fociやRAN translationに影響する因子は、それを操作することで病態を制御できる作用点となる可能性がある。そこで、本課題では、RNAの分解やフォールディングに関わる可能性があるヌクレアーゼおよびヘリカーゼ関連遺伝子に注目し、網羅的なsiRNAスクリーニングによってリピートRNAの動態制御に関わる新規分子経路の同定を試みる。これまで、ヌクレアーゼ関連遺伝子の中からCUGリピートのRNA fociを減少させる遺伝子を見出した。当該因子の発現抑制はRNA fociを増加させ、逆に過剰発現によりRNA fociが減少した。興味深いことに、この遺伝子はCUGリピートRNA fociの構成タンパク質であるMBNL1のスプライシングにも影響することが示唆された。このスプライシングはMBNL1の核局在性に関わり、RNA fociの形成にも影響し得る。この候補遺伝子は複数の機能ドメインからなるが、現在、どのドメインがRNA fociの形成およびMBNL1のスプライシング制御に関与するかを検討中である。

One of the causes of abnormal elongation of repeated alignment is that of RNA. The RNA is a "RNA Foci" and a "RNA Foci". The capsule is mainly formed in the nucleus, and the RNA is trapped in the nucleus. The mechanism for RNA cytoplasmic transport, repeat-associated non-ATG translation (RAN translation), and the mechanism for RNA cytoplasmic transport. More than one kind of aggregation is harmful. In this regard,"RNA foci" and "RAN translation" are deeply involved in the development of various neurological diseases due to the rapid expansion of the computer. The possibility of RNA translation is discussed. This topic aims to explore the possibility of RNA fragmentation and RNA related genes, and to explore the possibility of new molecular pathways for RNA dynamic control. This is the first time that a virus has been detected in a cell. When the expression of this factor is inhibited, RNA foci increases and RNA foci decreases. This is a very interesting topic, and it's a very interesting topic for us to discuss. This article discusses the influence of MBNL1 on the formation of RNA foci. The candidate genes are discussed in relation to the formation of RNA foci and MBNL1 gene selection and control.