αシヌクレイン伝播に誘導される神経障害メカニズムの解明と制御の試み

阐明α-突触核蛋白增殖诱发神经病变的机制并尝试控制它

• 批准号: 22K07529
• 负责人: 小野 麻衣子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07529/
• 关键词: αシヌクレイン; 神経障害; PETイメージング; 生体核磁気共鳴; グルタミン酸

パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症といったαシヌクレイノパチーは異常なαシヌクレインの凝集・蓄積が病態の主因と考えられているが、神経障害が起こる機序は未解明な点が多く、根本的な治療法は開発されていない。異常なαシヌクレイン凝集体は、生体脳内を伝播することが近年の研究により明らかとなっている。異常なαシヌクレインは、生体脳内を伝播する過程でどのように神経障害をもたらすのか？ これを明らかにするためには、ヒト病態を良好に再現したモデル動物における生体-組織横断的な解析が必要である。本研究では、申請者らが独自に開発したαシヌクレイン凝集体蓄積を可視化するポジトロン断層撮影（PET）リガンドを用いてαシヌクレイン伝播モデルマウス生体脳における凝集体蓄積を評価し、凝集体蓄積・伝播に伴う神経障害を代謝型グルタミン酸受容体PET、およびグルタミン酸CEST-MRやMRスペクトロスコピー（MRS）といった生体核磁気共鳴手法を用いて経時的に解析する。また、生体イメージングにおける変化の背景となる分子機構をモデルマウス摘出脳の組織化学的解析により明らかにするとともに、DREADD技術による神経活動操作が凝集体の伝播や線維障害に及ぼす影響を検証する。一連の取り組みを通じて、生体レベルでのαシヌクレイン凝集体蓄積・伝播における神経障害メカニズムの解明と制御を試みる。2022年度には、αシヌクレイン伝播病態としての神経伝達異常を生体脳で評価する手法の確立を目的として、代謝型グルタミン酸受容体PET、および、生体核磁気共鳴手法としてMRSとグルタミン酸CEST-MRイメージングでの検証を実施し、αシヌクレイン伝播モデルマウスのグルタミン酸神経伝達異常を検出、評価する手法の確立に至った。

尽管α-核蛋白病原体（例如帕金森氏病，刘易体内痴呆症和多系统萎缩被认为是异常α-突出核蛋白聚集和积累的病理学）的主要原因，但神经系统疾病的机制尚未明确，并且尚未开发。最近的研究表明，异常的α-突触核蛋白聚集体传递大脑。异常的α-突触核蛋白在通过大脑传播过程中会导致神经系统损害？为了澄清这一点，需要在模型动物中成功复制人类病理学的跨组织分析。在这项研究中，我们使用正电子断层扫描（PET）配体评估了α-突触核蛋白繁殖模型小鼠的聚集体积累，从而可以看到α-突触核蛋白聚集体的积累，并使用诸如代谢glutamamate受体pet和glutamamate pet and Glutamate and Glutamate and Mrscest（MR）和MR cest-Mrress cest-MRRECTRES和MR cest-MRRECTRES和MR cest-MRRESCERS（MR）分析。此外，将通过对模型小鼠切除的大脑的组织化学分析来阐明生物成像变化背后的分子机制，以及使用Dreadd技术对骨料传播和纤维化的神经活动操作的影响。通过一系列举措，我们将尝试阐明和控制神经系统损害的机制，以在生物学水平的α-核蛋白聚集体的积累和传播中。在2022财年中，我们使用代谢谷氨酸受体PET和MRS和谷氨酸CEST-MR成像作为bionuclein transmitsmitting方法进行了验证，目的是建立一种评估神经传播的方法，以评估神经传播的异常，并在生物学中，并供应用于抗体症的病原体，并建立了抗核酸 - 甲基氨基甲基氨基甲基氨基甲基氨基甲基氨基菌的病理学，并且谷氨酸神经传递异常在α-核蛋白传播小鼠中。

项目成果

Fudan University(中国)

复旦大学（中国）

University of Zurich(スイス)

苏黎世大学（瑞士）

オートファジー関連因子p62と認知症病態

自噬相关因子 p62 与痴呆病理学

• 发表时间: 2022
• 作者: Endo Hironobu;Tagai Kenji;Ono Maiko;Ikoma Yoko;Oyama Asaka;Matsuoka Kiwamu;Kokubo Naomi;Hirata Kosei et al.;小野麻衣子
• 通讯作者: 小野麻衣子

Two pathways differentially linking tau depositions, oxidative stress, and neuronal loss to apathetic phenotypes in progressive supranuclear palsy

• DOI: 10.1016/j.jns.2022.120514
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: Journal of the Neurological Sciences
• 影响因子: 4.4
• 作者: K. Matsuoka;Y. Takado;K. Tagai;M. Kubota;Yasunori Sano;K. Takahata;M. Ono;C. Seki;Hideki Matsumoto;H. Endo;H. Shinotoh;Yasuka Sahara;T. Obata;J. Near;K. Kawamura;Ming-Rong Zhang;T. Suhara;H. Shimada;M. Higuchi

Michigan State University(米国)

密歇根州立大学（美国）