神経変性疾患関連遺伝子VPS13のパーキンソン病におけるリスク因子の解明

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若年発症の常染色体劣性遺伝性パーキンソン病（Parkinson's disease, PD）の原因遺伝子であるVacuolar protein sorting 13 homolog C (VPS13C)、およびそのパラログ遺伝子であるVPS13A//B/Dについて、PD発症における遺伝的要因の意義と機能の解明を目指し研究を進めた。遺伝子パネルを用いたVPS13A/B/C/Dの網羅的スクリーニングにより検出されたレアバリアントについて、さらに患者数を増やし、日本人PD患者群904人、コントロール群276人について関連解析を行った。有害性が予測された患者特異的なレアバリアントも検出されたが、両群間でレアバリアントの保有率に差はなかった。また両群間で明らかな頻度差があるコモンバリアントも検出されなかった。患者群に対しコントロール群の例数が少ないことが統計学的な限界と考え、現在公開されているJapanese Multi Omics Reference Panel (jMorp)のデータを日本人健常コントロールのデータとして用い、改めて関連解析を行う。VPS13C変異を有する2例（複合ヘテロ接合体変異、ヘテロ接合体変異各1例）の患者から樹立したiPS細胞より分化誘導して作成したドパミン神経細胞において、細胞外フラックスアナライザーXFとミトストレスキットを用いてミトコンドリア呼吸能を測定した。既報のVPS13CをノックダウンしたCOS-7細胞と同様に、呼吸予備能および最大呼吸能の増加を示す結果が得られたが、再現性が不良であり、神経細胞の作製について再検討の必要が生じた。