神経変性疾患関連遺伝子VPS13のパーキンソン病におけるリスク因子の解明

阐明神经退行性疾病相关基因VPS13与帕金森病的危险因素

• 批准号: 22K07542
• 负责人: 吉野 浩代
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07542/
• 关键词: VPS13A/B/C/D; パーキンソン病; 遺伝的要因; VPS13遺伝子; レアバリアント; 発症リスク

若年発症の常染色体劣性遺伝性パーキンソン病（Parkinson's disease, PD）の原因遺伝子であるVacuolar protein sorting 13 homolog C (VPS13C)、およびそのパラログ遺伝子であるVPS13A//B/Dについて、PD発症における遺伝的要因の意義と機能の解明を目指し研究を進めた。遺伝子パネルを用いたVPS13A/B/C/Dの網羅的スクリーニングにより検出されたレアバリアントについて、さらに患者数を増やし、日本人PD患者群904人、コントロール群276人について関連解析を行った。有害性が予測された患者特異的なレアバリアントも検出されたが、両群間でレアバリアントの保有率に差はなかった。また両群間で明らかな頻度差があるコモンバリアントも検出されなかった。患者群に対しコントロール群の例数が少ないことが統計学的な限界と考え、現在公開されているJapanese Multi Omics Reference Panel (jMorp)のデータを日本人健常コントロールのデータとして用い、改めて関連解析を行う。VPS13C変異を有する2例（複合ヘテロ接合体変異、ヘテロ接合体変異各1例）の患者から樹立したiPS細胞より分化誘導して作成したドパミン神経細胞において、細胞外フラックスアナライザーXFとミトストレスキットを用いてミトコンドリア呼吸能を測定した。既報のVPS13CをノックダウンしたCOS-7細胞と同様に、呼吸予備能および最大呼吸能の増加を示す結果が得られたが、再現性が不良であり、神経細胞の作製について再検討の必要が生じた。

If the cause of Parkinson's disease (PD) is due to autosomal defect, the study on the significance and function of Vacuum protein sorting 13 homolog C (VPS13C), VPS13A/B/D, PD and other genetic factors will be carried out. The VPS13A/B/C/D network has been used to detect the increase in the number of patients, including 904 Japanese PD patients and 276 Japanese PD patients. Harmfulness is predicted to be patient-specific, with differences in population retention. The frequency difference between the groups is different. The number of cases in the patient group is less than the number of cases in the patient group. The statistical boundary test is now open to the public. The Japanese Multi Omics Reference Panel (jMorp) has been published. The Japanese Health Group has been used to analyze the relationship between the two groups. In 2 cases of VPS 13C differentiation (1 case of complex conjugant differentiation and 1 case of complex conjugant differentiation), the patients developed iPS cells, induced differentiation, induced differentiation VPS-13C cells were reported to be similar to COS-7 cells, showing an increase in respiratory reserve energy and maximum respiratory energy, resulting in poor reproducibility, and a need to reexamine the functioning of neurons.

项目成果

GCH1 variants in dopa-responsive dystonia and Parkinson’s disease

多巴反应性肌张力障碍和帕金森病中的 GCH1 变异

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroyo Yoshino;Kensuke Daida;Kenya Nishioka;Nobutaka Hattori
• 通讯作者: Nobutaka Hattori

α-Synuclein V15A Variant in Familial Parkinson's Disease Exhibits a Weaker Lipid-Binding Property.

• DOI: 10.1002/mds.29162
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society

Genotype-phenotype correlation of Parkinson's disease with PRKN variants

帕金森病与 PRKN 变异的基因型-表型相关性

• DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2021.12.014
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neurobiology of Aging
• 影响因子: 4.2
• 作者: Yoshino Hiroyo;Li Yuanzhe;Nishioka Kenya;Daida Kensuke;Hayashida Arisa;Ishiguro Yuta;Yamada Daisuke;Izawa Nana;Nishi Katsunori;Nishikawa Noriko;Oyama Genko;Hatano Taku;Nakamura Shinichiro;Yoritaka Asako;Motoi Yumiko;Funayama Manabu;Hattori Nobutaka
• 通讯作者: Hattori Nobutaka