神経変性疾患関連遺伝子VPS13のパーキンソン病におけるリスク因子の解明

阐明神经退行性疾病相关基因VPS13与帕金森病的危险因素

基本信息

批准号：
22K07542
负责人：
吉野浩代
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

若年発症の常染色体劣性遺伝性パーキンソン病（Parkinson's disease, PD）の原因遺伝子であるVacuolar protein sorting 13 homolog C (VPS13C)、およびそのパラログ遺伝子であるVPS13A//B/Dについて、PD発症における遺伝的要因の意義と機能の解明を目指し研究を進めた。遺伝子パネルを用いたVPS13A/B/C/Dの網羅的スクリーニングにより検出されたレアバリアントについて、さらに患者数を増やし、日本人PD患者群904人、コントロール群276人について関連解析を行った。有害性が予測された患者特異的なレアバリアントも検出されたが、両群間でレアバリアントの保有率に差はなかった。また両群間で明らかな頻度差があるコモンバリアントも検出されなかった。患者群に対しコントロール群の例数が少ないことが統計学的な限界と考え、現在公開されているJapanese Multi Omics Reference Panel (jMorp)のデータを日本人健常コントロールのデータとして用い、改めて関連解析を行う。VPS13C変異を有する2例（複合ヘテロ接合体変異、ヘテロ接合体変異各1例）の患者から樹立したiPS細胞より分化誘導して作成したドパミン神経細胞において、細胞外フラックスアナライザーXFとミトストレスキットを用いてミトコンドリア呼吸能を測定した。既報のVPS13CをノックダウンしたCOS-7細胞と同様に、呼吸予備能および最大呼吸能の増加を示す結果が得られたが、再現性が不良であり、神経細胞の作製について再検討の必要が生じた。

我们进行了研究，旨在阐明遗传因素在PD发展中的重要性和功能，对液泡蛋白排序13个同源物C（VPS13C），这是早期发作的常染色体隐性帕金森氏病（PD）及其寄生虫基因VPS13A // B/d。通过使用基因面板对VPS13A/B/C/D进行全面筛查，对稀有变体的稀有变体进一步增加了患者的数量，并对904名日本PD患者和276个对照组进行了相关分析。还检测到具有预测危害的患者特异性稀有变体，但两组之间稀有变体的保留没有差异。此外，没有检测到两组之间具有明显频率差异的常见变体。统计限制是，患者组中对照组的案例很少，并且使用日本多OMIC参考小组（JMORP）作为健康日本对照的数据再次进行相关分析。使用细胞外通量分析仪XF和多巴胺神经元中的丝纹剂试剂盒测量线粒体呼吸能力，这是通过诱导从两个患有VPS13C突变的IPS细胞分化而产生的（一种复杂的杂合突变和一种杂质突变的一种情况）的IPS细胞。与击倒VPS13C的COS-7细胞相似，结果显示出呼吸储备的增加和最大的呼吸能力，但可重复性差导致需要重新检查神经元细胞的产生。