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中脳から捉える22q11.2欠失症候群患者の脳内分子・細胞病態

从中脑观察 22q11.2 缺失综合征患者大脑的分子和细胞病理学

基本信息

批准号：
22K07558
负责人：
有岡祐子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

22q11.2欠失症候群（22q11.2DS）患者は、神経発達症、統合失調症等の精神疾患に加え、若年型パーキンソン病等の神経変性疾患といった多様な精神・神経疾患を高率に発症する。これまでに研究代表者有岡は、22q11.2DS患者の精神・神経疾患病態と関係しうる中脳ドパミン神経細胞を解析し、患者神経細胞に異常をもたらす分子機構のひとつとしてキナーゼタンパク質PERKの機能不全を同定した。そこで本研究の目的はiPS細胞を用いて「PERKに着目した22q11.2DS患者の脳内分子・細胞機構を理解すること」である。令和4年度の研究実績は次のとおりである。①22q11.2DS患者でのPERKの発現低下がドパミン神経細胞特異的であるかどうかを確認するため、未分化なiPS細胞、そのiPS細胞から分化誘導させたpan neuron（複数の神経系細胞種が混在だが主に興奮性神経細胞）、iPS細胞から分化誘導させたドパミン神経細胞でPERKの発現を比較したところ、22q11.2欠失患者で顕著なPERK発現低下が認められたのはドパミン神経細胞のみであった。この結果から、22q11.2欠失患者でのPERKの発現低下はドパミン神経細胞特異的である可能性が考えられた。②iPS細胞から誘導したドパミン神経細胞が実際の生体脳のどの時期を反映しているかを調べるため、1細胞RNAシークエンスを実施し、ヒト発生初期の公開データセットを利用して解析したところ、iPS細胞から誘導したドパミン神経細胞は脳発生の超初期段階を反映していることが明らかとなった。今後、患者およびPERK欠失iPS細胞を用いた1細胞RNAシークエンス解析も実施予定である。③中脳オルガノイドの誘導法の最適化を進めた。

22q11.2 Loss Syndrome (22q11.2DS) Patients with neurosis, schizophrenia and other mental disorders increase, if the age of neurosis and other mental disorders, multiple mental disorders and high incidence of neurosis. This study was conducted on behalf of 22q11.2DS patients with psychiatric disorders and pathologies, including the analysis of neurocellular abnormalities and the identification of molecular mechanisms associated with neurocellular abnormalities. The goal of this study is to understand the molecular and cellular mechanisms of PERK in patients with 22q11.2DS. 4 years of research and development.①22q11.2DS patients had lower PERK expression, and neurocyte-specific, undifferentiated iPS cells and iPS cells were induced to differentiate into pan neuron.(Multiple neurologic cell species mixed in host excitatory neurons), iPS cell differentiation induced in host excitatory neurons, PERK expression in host neurons compared to 22q11.2 patients with loss of PERK expression decreased in host excitatory neurons, iPS cell differentiation induced in host excitatory neurons compared to 22q11.2 patients with loss of PERK expression decreased in host excitatory neurons compared to 22q11.2 patients with loss of PERK expression in host excitatory neurons compared to 22q11.2 patients with loss of PERK expression decreased in host excitatory neurons compared to 22q11.2 patients with loss of PERK expression decreased in host excitatory neurons compared to 22q11.2 patients. The results showed that the occurrence of PERK was lower in patients with 22q11.2 deficiency, while the occurrence of PERK was lower in patients with 22q11.2 deficiency. 2. iPS cells are induced to respond to the initial stages of development of neurons, and the initial stages of development of neurons are reflected in the regulation of RNA expression in cells. In the future, patients who have lost their iPS cells will be able to determine their RNA profiles. (3) Optimization of induction method in Chinese medicine.