Development of Alzheimer disease biomarker

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アルツハイマー病(AD)バイオマーカーとして血液中のAβ42の低下が世界的に注目されている。しかし脳に蓄積し絶対量が増加するAβ42がなぜAD患者の血液や脳脊髄液(CSF)中では低下するか不明確であり、血液やCSFでのAβ42の低下が超早期の病態を正確に反映しているとは言い難い。AβはβAPPがBACEとγセクレターゼによる2段階切断を受けて産生される。我々はこの反応はβAPPに限った特異的なものではなく普遍的なものであると類推していた。そしてβAPPファミリー蛋白の一つであるAPLP1がBACEとγセクレターゼによる2段階切断を受けてAPL1βが産生されることを発見した。APL1β分子種のうちAPLβ28産生とAβ42産生との間には正の相関がある。APLβ28はAβ42とは異なり、凝集を起こさない。従って、APLβ28はAβ42を上回る病態診断力を持つ可能性が高い。本年度はCSFバイオマーカ―でAD病理が脳内にあると推定される症例（Aβ42比率減少、タウ蛋白増加、ｎ＝～50例）中のAβ42，Aβ40，タウ蛋白、APL1β25，27，28各分子種の定量をELISA法またはLCMS/MSを用いて測定した。重要なことにAD患者CSF中APL1β28と神経変性を反映するタウ蛋白との間に正の相関がある可能性を見出した(R2= 0.1839)。一方で同一サンプル中のAβ42とタウ蛋白の間には逆相関の関係にあり（R2＝0.3322）、既知のデータと比べて大きな逸脱がないと考えられた。この結果からAD脳内においてAβ42比率の上昇はタウ蛋白量の増加と関連している可能性が示唆された。さらに基礎研究においても進展があった。βAPPファミリー蛋白であるAPLP2がBACEとγセクレターゼによる切断を受けてAβ様ぺプチド、APL2βが産生されることを発見し論文発表した。