Development of Alzheimer disease biomarker

阿尔茨海默病生物标志物的开发

基本信息

批准号：
22K07559
负责人：
田上真次
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)バイオマーカーとして血液中のAβ42の低下が世界的に注目されている。しかし脳に蓄積し絶対量が増加するAβ42がなぜAD患者の血液や脳脊髄液(CSF)中では低下するか不明確であり、血液やCSFでのAβ42の低下が超早期の病態を正確に反映しているとは言い難い。AβはβAPPがBACEとγセクレターゼによる2段階切断を受けて産生される。我々はこの反応はβAPPに限った特異的なものではなく普遍的なものであると類推していた。そしてβAPPファミリー蛋白の一つであるAPLP1がBACEとγセクレターゼによる2段階切断を受けてAPL1βが産生されることを発見した。APL1β分子種のうちAPLβ28産生とAβ42産生との間には正の相関がある。APLβ28はAβ42とは異なり、凝集を起こさない。従って、APLβ28はAβ42を上回る病態診断力を持つ可能性が高い。本年度はCSFバイオマーカ―でAD病理が脳内にあると推定される症例（Aβ42比率減少、タウ蛋白増加、ｎ＝～50例）中のAβ42，Aβ40，タウ蛋白、APL1β25，27，28各分子種の定量をELISA法またはLCMS/MSを用いて測定した。重要なことにAD患者CSF中APL1β28と神経変性を反映するタウ蛋白との間に正の相関がある可能性を見出した(R2= 0.1839)。一方で同一サンプル中のAβ42とタウ蛋白の間には逆相関の関係にあり（R2＝0.3322）、既知のデータと比べて大きな逸脱がないと考えられた。この結果からAD脳内においてAβ42比率の上昇はタウ蛋白量の増加と関連している可能性が示唆された。さらに基礎研究においても進展があった。βAPPファミリー蛋白であるAPLP2がBACEとγセクレターゼによる切断を受けてAβ様ぺプチド、APL2βが産生されることを発見し論文発表した。

作为阿尔茨海默氏病（AD）生物标志物，血液Aβ42的下降正在吸引全球关注。但是，尚不清楚为什么Aβ42在大脑中积聚并增加了绝对量，AD患者的血液和脑脊液（CSF）降低，很难说血液中Aβ42的下降和CSF的下降会准确地反映出早期的病理学。 Aβ是通过通过BACE和γ-分泌酶进行βAPP进行两步切割而产生的。我们类似地认为，这种反应是通用的，而不是特异性的，仅限于βAPP。然后，我们发现APLP1是一种βAPP家族蛋白之一，通过BACE和γ-分泌酶进行两步裂解，并产生APL1β。在APL1β分子物种中，APLβ28和Aβ42产生之间存在正相关。与Aβ42不同，APLβ28不会引起聚集。因此，APLβ28可能比Aβ42具有更多的病理诊断能力。今年，在估计AD病理学估计在大脑中的Aβ42，Aβ40，Tau蛋白，APL1β25、27和28个分子物种的定量（使用ELISA或LCMS/MS/LCMS/MS）的情况下，AD病理估计为大脑中AD病理学（降低Aβ42的比例，aβ42降低，tau蛋白增加，n = 〜50病例）。重要的是，我们发现APL1β28和Tau蛋白之间可能存在正相关，这反映了AD患者CSF的神经退行性（R2 = 0.1839）。另一方面，在同一样品中Aβ42和Tau蛋白之间存在反相关性（R2 = 0.3322），与已知数据相比，没有显着偏差。这些结果表明，AD脑的Aβ42比率的增加可能与Tau蛋白含量的增加有关。此外，基础研究取得了进展。他发现，βAPP家族蛋白APLP2被BACE和γ-分泌酶裂解以产生Aβ样肽，APL2β，并发表了他的论文。