Establishment of ultra-early Alzheimer's disease marker using plasma nerve-derived exosomes

利用血浆神经源性外泌体建立超早期阿尔茨海默病标记物

基本信息

  • 批准号:
    22K07596
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

アミロイドワクチンの登場で、根本的治療のなかったアルツハイマー病(AD)医療はDisease-modifying drugの時代へといよいよ向かうことが期待されている。 しかし、この抗体療法は今のところ極めて高価であり、どのような患者に投与するかを決定するために、厳格な診断が必要となってくる。近年、ADの特異的な診断技術として、脳脊髄液中のタウ蛋白およびアミロイド蛋白の定量、あるいはアミロイドPETなどが開発されてきたが、前者は侵襲性が高く、後者は高価であることが問題視されている。従って、低侵襲性で安価の方法、すなわち通常の末梢採血による診断技術が待たれている。申請者は神経細胞膜特異的分子であるAPLP1をターゲットとして免疫沈降することで神経由来エクソソーム(NDE)を血漿から分離する技術を確立している。本年度はまず実際に血漿中にNDEが存在するかを検討した。血漿を用いたproteinase Kによるprotection assayを行ったところ、エクソソームに含有される神経蛋白であるタウがデジタルELISAによって検出され、確かにNDEが血漿中に存在することを確認した。さらに、APLP1の細胞外ドメインに選択性の高いモノクロナール抗体を作成し、抗APLP1抗体による免疫沈降でNDEを分離する技術の改良を行った。この技術により免疫沈降ビーズから酸溶出して、APLP1およびエクソソームマーカー陽性の検出NDEそのものを分離することに成功した。脳脊髄液データ付きの阪大病院を受診したAD患者の血漿よりNDEを分離し、デジタルELISA(Simoa)で解析した。ADに関連するProtein Xが脳脊髄液のトータルタウ、リン酸化タウと相関し、Aβ42/Aβ40と逆相関することが示された。ADの脳脊髄液ではトータルタウ、リン酸化タウは上昇し、Aβ42/Aβ40は低下を示すことから、このNDE中のProtein Xは新たなADの血液バイオマーカーになりうる可能性が示唆されている。
ア ミ ロ イ ド ワ ク チ ン の appearance で, fundamental treatment の な か っ た ア ル ツ ハ イ マ ー Disease (AD) medical は diseases - modifying drug の era へ と い よ い よ to か う こ と が expect さ れ て い る. し か し, こ の antibody therapy は today の と こ ろ め extremely high て 価 で あ り, ど の よ う な patients に cast with す る か を decided す る た め に, 厳 な diagnosis が necessary と な っ て く る. In recent years, the AD の specific な diagnosis technology と し て, 脳 ridge in marrow liquid の タ ウ protein お よ び ア ミ ロ イ ド protein の quantitative, あ る い は ア ミ ロ イ ド PET な ど が open 発 さ れ て き た が, the former は invasive が high く, the latter は 価 で あ る こ と が problem regards さ れ て い る. Youdaoplaceholder0, low-invasive で and 価 <s:1> methods, すなわち common blood sampling from the nerve terminal による diagnostic techniques が await たれて and る る る. Applicants は god 経 membrane specific molecular で あ る APLP1 を タ ー ゲ ッ ト と し て immune sink す る こ と で god 経 origin エ ク ソ ソ ー ム (NDE) を plasma か ら separation す る technology を establish し て い る. In the current year, <s:1> まず in the actual に plasma, にNDEが is present at する を検 を検 for を検. Plasma を with い た proteinase K に よ る protection assay を line っ た と こ ろ, エ ク ソ ソ ー ム に contains さ れ る god 経 protein で あ る タ ウ が デ ジ タ ル ELISA に よ っ て 検 out さ れ, indeed か に NDE が に exist in plasma す る こ と を confirm し た. さ ら に, APLP1 の extracellular ド メ イ ン に sentaku の high い モ ノ ク ロ ナ ー ル antibodies を し consummate, anti APLP1 に よ る immune sink で NDE を separation す る improved line を っ の た. こ の technology に よ り immune sink ビ ー ズ か ら acid dissolution し て, APLP1 お よ び エ ク ソ ソ ー ム マ ー カ ー positive の 検 out NDE そ の も の を separation す る こ と に successful し た. 脳 spinal marrow fluid デ ー タ pay き の を e. big hospital diagnosis し た の plasma in patients with AD よ り NDE を separation し, デ ジ タ ル ELISA (Simoa) で parsing し た. AD に masato even す る Protein X が 脳 spinal marrow fluid の ト ー タ ル タ ウ, リ ン acidification タ ウ と phase masato し, A beta 42 / A beta 40 と anti-phase masato す る こ と が shown さ れ た. AD の 脳 spinal marrow fluid で は ト ー タ ル タ ウ, リ ン acidification タ ウ は rise し, A low beta 42 / A beta 40 は を shown す こ と か ら, こ の NDE in の Protein X は new た な AD の blood バ イ オ マ ー カ ー に な り う が る possibility in stopping さ れ て い る.

项目成果

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