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Structural optimization of PET imaging probes for HDAC6 in the brain

大脑中 HDAC6 PET 成像探针的结构优化

基本信息

批准号：
22K07682
负责人：
多胡哲郎
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07682/
关键词：
放射性医薬品核医学 PET HDAC6

项目摘要

ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）ファミリーのサブタイプの一つであるHDAC6は、非ヒストン性タンパク質の脱アセチル化や、ユビキチン化されたタンパク質の輸送などの機能を有しており、脳内におけるタンパク質病変の形成を特徴とする神経変性疾患の治療標的として注目を集めている。一方でHDAC6の脳内における発現の分布や、疾患の発症に伴う発現量の変化などについては不明な点が多い。故に陽電子断層撮像法（PET）によりHDAC6を非侵襲的に検出、定量することが出来れば、HDAC6に着目した神経変性疾患の研究や治療薬開発が促進されると期待できる。我々は脳内のHDAC6をイメージングするためのPET用プローブの開発に取り組んでおり、有望なプローブとして18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体を報告した。本研究では、本化合物をリードとした構造最適化を実施し、臨床応用の期待できるより高性能なHDAC6プローブの開発を行う。2022年度は化合物の親水性向上を目的に設計したピリジン誘導体について、標識合成と標識体を使用した生物学的評価を実施した。ピリジン体の18F-標識合成は、ボロン酸ピナコールエステル前駆体と銅触媒を使用した18F-化反応とヒドロキサム酸化反応による2段階反応により達成した。酵素活性阻害法により測定したピリジン誘導体のHDAC6結合親和性はIC50=6 nMであった。標識体を使用したマウスにおける体内分布試験の結果から、ピリジン誘導体の血中滞留性は比較的低く、構造変換の影響が反映されたと考えられた。一方で、血中放射能に対する脳内放射能も大きく低下しており、血液脳関門透過性の低下が示唆された。マウスにおける代謝解析試験の結果からは、ピリジン体は血漿中で速やかに代謝されていた。以上の結果から、ピリジン誘導体は脳内HDAC6プローブとしては不適であると示唆された。

HDAC6 is a non-selective drug delivery system, which provides a treatment target for neurological disorders characterized by the formation of a specific disease. On the one hand, the distribution of HDAC6 in the interior, the variation of disease occurrence, and the number of unknown points. Therefore, positron emission tomography (PET) can detect, quantify and evaluate HDAC6 in patients with non-invasive diseases. We report on the development of PET applications within HDAC6, which is expected to be 18F-labeled. This study aims to optimize the structure of this compound and to develop high performance HDAC6 capsules for clinical use. In 2022, the hydrophilic properties of compounds were designed, labeled, synthesized, and used for biological evaluation. 18F-18F-18F-18 The enzyme activity inhibition assay determined the binding affinity of HDAC6 to the inducer by IC50 =6 nM. The results of the in vivo distribution test of the marker were compared with those of the low and structural changes. On the one hand, the radioactivity in the blood is very low, and the permeability of the blood is very low. The results of metabolic analysis tests in the plasma are as follows: The above results show that the induction body is not suitable for HDAC6.