Structural optimization of PET imaging probes for HDAC6 in the brain

ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）ファミリーのサブタイプの一つであるHDAC6は、非ヒストン性タンパク質の脱アセチル化や、ユビキチン化されたタンパク質の輸送などの機能を有しており、脳内におけるタンパク質病変の形成を特徴とする神経変性疾患の治療標的として注目を集めている。一方でHDAC6の脳内における発現の分布や、疾患の発症に伴う発現量の変化などについては不明な点が多い。故に陽電子断層撮像法（PET）によりHDAC6を非侵襲的に検出、定量することが出来れば、HDAC6に着目した神経変性疾患の研究や治療薬開発が促進されると期待できる。我々は脳内のHDAC6をイメージングするためのPET用プローブの開発に取り組んでおり、有望なプローブとして18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体を報告した。本研究では、本化合物をリードとした構造最適化を実施し、臨床応用の期待できるより高性能なHDAC6プローブの開発を行う。2022年度は化合物の親水性向上を目的に設計したピリジン誘導体について、標識合成と標識体を使用した生物学的評価を実施した。ピリジン体の18F-標識合成は、ボロン酸ピナコールエステル前駆体と銅触媒を使用した18F-化反応とヒドロキサム酸化反応による2段階反応により達成した。酵素活性阻害法により測定したピリジン誘導体のHDAC6結合親和性はIC50=6 nMであった。標識体を使用したマウスにおける体内分布試験の結果から、ピリジン誘導体の血中滞留性は比較的低く、構造変換の影響が反映されたと考えられた。一方で、血中放射能に対する脳内放射能も大きく低下しており、血液脳関門透過性の低下が示唆された。マウスにおける代謝解析試験の結果からは、ピリジン体は血漿中で速やかに代謝されていた。以上の結果から、ピリジン誘導体は脳内HDAC6プローブとしては不適であると示唆された。

ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）ファミリーのサブタイプの一つであるHDAC6は、非ヒストン性タンパク質の脱アセチル化や、ユビキチン化されたタンパク質の輸送などの機能を有しており、脳内におけるタンパク質病変の形成を特徴とする神経変性疾患の治療標的として注目を集めている。一方でHDAC6の脳内における発現の分布や、疾患の発症に伴う発現量の変化などについては不明な点が多い。故に陽電子断層撮像法（PET）によりHDAC6を非侵襲的に検出、定量することが出来れば、HDAC6に着目した神経変性疾患の研究や治療薬開発が促進されると期待できる。我々は脳内のHDAC6をイメージングするためのPET用プローブの開発に取り組んでおり、有望なプローブとして18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体を報告した。本研究では、本化合物をリードとした構造最適化を実施し、臨床応用の期待できるより高性能なHDAC6プローブの開発を行う。2022年度は化合物の親水性向上を目的に設計したピリジン誘導体について、標識合成と標識体を使用した生物学的評価を実施した。ピリジン体の18F-標識合成は、ボロン酸ピナコールエステル前駆体と銅触媒を使用した18F-化反応とヒドロキサム酸化反応による2段階反応により達成した。酵素活性阻害法により測定したピリジン誘導体のHDAC6結合親和性はIC50=6 nMであった。標識体を使用したマウスにおける体内分布試験の結果から、ピリジン誘導体の血中滞留性は比較的低く、構造変換の影響が反映されたと考えられた。一方で、血中放射能に対する脳内放射能も大きく低下しており、血液脳関門透過性の低下が示唆された。マウスにおける代謝解析試験の結果からは、ピリジン体は血漿中で速やかに代謝されていた。以上の結果から、ピリジン誘導体は脳内HDAC6プローブとしては不適であると示唆された。