新たな診断情報を与える新規の骨イメージング薬剤の開発

开发提供新诊断信息的新型骨显像剂

• 批准号: 22K07814
• 负责人: 菊池 達矢
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07814/
• 关键词: 骨イメージング; ポジトロン断層撮像法; PETプローブ; PET

本課題では、炭素-11標識したメチルマロン酸（[11C]メチルマロン酸）がマウスやラットの骨に高濃度かつ特異的に集積する一方で、ハイドロキシアパタイトにはほとんど結合しないことに着目し、メチルマロン酸を基本構造とする新たな骨診断情報を与える新規骨イメージング薬剤の開発を行っている。[11C]メチルマロン酸の一部は生体内において糖新生経路により[11C]グルコースに変換されるため、がんの骨転移では [11C]メチルマロン酸の骨への集積と[11C]グルコースのがん細胞への集積を判別できない。そこで、代謝安定性を有し、[11C]メチルマロン酸と同等の骨集積性を有する誘導体の開発を目指している。2022年度では、代謝に安定な骨イメージング薬剤の候補として、まずα位にメチル基を導入した[11C]ジメチルマロン酸の標識合成を行い、小動物ポジトロン断層撮像法により評価を行った。[11C]ジメチルマロン酸の標識合成は、メチルマロン酸のジエチルエステルを前駆体とし、[11C]ヨウ化メチルを用いて行った。メチルマロン酸のジエチルエステルへの11C-メチル基の導入は高効率に進行したが、標識合成後のHPLCによる精製では、[11C]ジメチルマロン酸の保持時間が[11C]メチルマロン酸と大きく異なったため、適切なHPLCカラムの選定を行い最終的に十分な収率と純度で[11C]ジメチルマロン酸注射液の調整を行うことができた。この[11C]ジメチルマロン酸をラットに投与して体内動態を観察したところ、期待通りに骨への集積性は維持された一方で、脳への集積が無くなった。このことは、α位へのメチル基の導入が糖への変換を抑制し、また脳移行性の代謝物の生成もないことを示した。しかしながら、全身のびまん性の分布は解消されなかったことから、骨以外の組織からのクリアランスを促進するような置換基の導入が必要である。

在这个主题中，我们集中于以下事实：碳11标记的甲基丙二酸（[[11C]甲基丙二酸）在小鼠和大鼠骨骼中以高浓度和特异性积聚，但几乎不与羟基磷灰石结合，并且与羟基成像相结合，并开发出具有甲基甲基氧化酸的新骨成像剂。由于[11C]甲基醛酸中的某些通过糖异生途径在体内转化为[11C]葡萄糖，因此癌症中的骨转移与癌细胞中骨骼和[11C]葡萄糖的[11C]甲基甲酸的积累无法区分。因此，我们的目标是开发具有代谢稳定性的衍生物，并且具有与[11C]甲基甲酸的骨积累特性相同。在2022年，作为代谢稳定的骨成像药物的候选，首先标记为[11C]二甲基丙二酸，该药物在α位置引入了甲基，然后使用小动物正电子断层扫描评估。 [11C]将二甲基丙二酸用甲基丙二酸的二乙基酯标记为前体，并使用[11C]甲基碘化甲基进行。 The introduction of the 11C-methyl group into the diethyl ester of methylmalonic acid proceeded with high efficiency, but the retention time of [11C]dimethylmalonic acid differed greatly from that of [11C]methylmalonic acid in purification after labeling synthesis, and therefore the appropriate HPLC column was selected and the final adjustment of the [11C]dimethylmalonic acid injection solution was possible with sufficient yield and purity.当将大鼠施用到[11C]二甲基甲酸时，观察到人体动力学，而骨骼中的积聚如预期的那样保持了，但它并不是大脑中的积累。这表明，在α-位置引入甲基，抑制了向糖的转化，也抑制了脑翻译的代谢产物的形成。但是，整个身体的弥漫性分布尚未解决，因此有必要引入取代基，从而促进骨骼以外的组织清除。