新たな診断情報を与える新規の骨イメージング薬剤の開発

本課題では、炭素-11標識したメチルマロン酸（[11C]メチルマロン酸）がマウスやラットの骨に高濃度かつ特異的に集積する一方で、ハイドロキシアパタイトにはほとんど結合しないことに着目し、メチルマロン酸を基本構造とする新たな骨診断情報を与える新規骨イメージング薬剤の開発を行っている。[11C]メチルマロン酸の一部は生体内において糖新生経路により[11C]グルコースに変換されるため、がんの骨転移では [11C]メチルマロン酸の骨への集積と[11C]グルコースのがん細胞への集積を判別できない。そこで、代謝安定性を有し、[11C]メチルマロン酸と同等の骨集積性を有する誘導体の開発を目指している。2022年度では、代謝に安定な骨イメージング薬剤の候補として、まずα位にメチル基を導入した[11C]ジメチルマロン酸の標識合成を行い、小動物ポジトロン断層撮像法により評価を行った。[11C]ジメチルマロン酸の標識合成は、メチルマロン酸のジエチルエステルを前駆体とし、[11C]ヨウ化メチルを用いて行った。メチルマロン酸のジエチルエステルへの11C-メチル基の導入は高効率に進行したが、標識合成後のHPLCによる精製では、[11C]ジメチルマロン酸の保持時間が[11C]メチルマロン酸と大きく異なったため、適切なHPLCカラムの選定を行い最終的に十分な収率と純度で[11C]ジメチルマロン酸注射液の調整を行うことができた。この[11C]ジメチルマロン酸をラットに投与して体内動態を観察したところ、期待通りに骨への集積性は維持された一方で、脳への集積が無くなった。このことは、α位へのメチル基の導入が糖への変換を抑制し、また脳移行性の代謝物の生成もないことを示した。しかしながら、全身のびまん性の分布は解消されなかったことから、骨以外の組織からのクリアランスを促進するような置換基の導入が必要である。

本課題では、炭素-11標識したメチルマロン酸（[11C]メチルマロン酸）がマウスやラットの骨に高濃度かつ特異的に集積する一方で、ハイドロキシアパタイトにはほとんど結合しないことに着目し、メチルマロン酸を基本構造とする新たな骨診断情報を与える新規骨イメージング薬剤の開発を行っている。[11C]メチルマロン酸の一部は生体内において糖新生経路により[11C]グルコースに変換されるため、がんの骨転移では [11C]メチルマロン酸の骨への集積と[11C]グルコースのがん細胞への集積を判別できない。そこで、代謝安定性を有し、[11C]メチルマロン酸と同等の骨集積性を有する誘導体の開発を目指している。2022年度では、代謝に安定な骨イメージング薬剤の候補として、まずα位にメチル基を導入した[11C]ジメチルマロン酸の標識合成を行い、小動物ポジトロン断層撮像法により評価を行った。[11C]ジメチルマロン酸の標識合成は、メチルマロン酸のジエチルエステルを前駆体とし、[11C]ヨウ化メチルを用いて行った。メチルマロン酸のジエチルエステルへの11C-メチル基の導入は高効率に進行したが、標識合成後のHPLCによる精製では、[11C]ジメチルマロン酸の保持時間が[11C]メチルマロン酸と大きく異なったため、適切なHPLCカラムの選定を行い最終的に十分な収率と純度で[11C]ジメチルマロン酸注射液の調整を行うことができた。この[11C]ジメチルマロン酸をラットに投与して体内動態を観察したところ、期待通りに骨への集積性は維持された一方で、脳への集積が無くなった。このことは、α位へのメチル基の導入が糖への変換を抑制し、また脳移行性の代謝物の生成もないことを示した。しかしながら、全身のびまん性の分布は解消されなかったことから、骨以外の組織からのクリアランスを促進するような置換基の導入が必要である。