病変形成機序に基づく肺高血圧の新規治療標的の開発

肺動脈性肺高血圧（ PAH）は、骨形成因子受容体２型（ BMPR2 ）遺伝子変異等を基盤として発症する難治性予後不良疾患である。2000年代以降本症に対して肺血管拡張薬による治療が導入され、予後改善が見られたが、いずれも対症療法であり、肺血管病変退縮は達成されない。本症の肺血管病変の形成機序については未解明な点も多いが、今回、主要な遺伝子変異であるBMPR２ 変異の生体での役割に焦点をあてた。本研究では、CRISPR/Cas9によりPAH患者と同様のBmpr2 変異をラットに導入し、ヒトPAH類似の進行血管病変をもつPAHモデルとヒトPAH同様の致死的な経過をたどる２つのモデルを用い、肺と心筋でmRNA発現解析（ トランスクリプトーム解析）を行い、発症機序に基づく新たな治療標的の開発を目的とする。本研究期間内に仮説「 Bmpr２ 遺伝子変異により細胞レベルでの機能障害から肺血管病変の増悪、右室機能の低下を来たし生命予後を悪化させる。」を検証するため、以下の達成目標を設定し研究を進める。目標１：Bmpr2 遺伝子変異ラットの肺高血圧では、野生型に比べ、肺血管閉塞病変が高度であるか、右室機能が高度に障害されるか、を明らかにする。目標２：変異ラットと野生型ラットにおいて、肺組織と右室心筋の遺伝子発現パターンをRNA-seqにより解析し変異ラットの病態悪化に関連する経路を同定する。目標３：同定された経路を治療標的として開発するための基盤を確立する。

肺動脈性肺高血圧（ PAH）は、骨形成因子受容体２型（ BMPR2 ）遺伝子変異等を基盤として発症する難治性予後不良疾患である。2000年代以降本症に対して肺血管拡張薬による治療が導入され、予後改善が見られたが、いずれも対症療法であり、肺血管病変退縮は達成されない。本症の肺血管病変の形成機序については未解明な点も多いが、今回、主要な遺伝子変異であるBMPR２ 変異の生体での役割に焦点をあてた。本研究では、CRISPR/Cas9によりPAH患者と同様のBmpr2 変異をラットに導入し、ヒトPAH類似の進行血管病変をもつPAHモデルとヒトPAH同様の致死的な経過をたどる２つのモデルを用い、肺と心筋でmRNA発現解析（ トランスクリプトーム解析）を行い、発症機序に基づく新たな治療標的の開発を目的とする。本研究期間内に仮説「 Bmpr２ 遺伝子変異により細胞レベルでの機能障害から肺血管病変の増悪、右室機能の低下を来たし生命予後を悪化させる。」を検証するため、以下の達成目標を設定し研究を進める。目標１：Bmpr2 遺伝子変異ラットの肺高血圧では、野生型に比べ、肺血管閉塞病変が高度であるか、右室機能が高度に障害されるか、を明らかにする。目標２：変異ラットと野生型ラットにおいて、肺組織と右室心筋の遺伝子発現パターンをRNA-seqにより解析し変異ラットの病態悪化に関連する経路を同定する。目標３：同定された経路を治療標的として開発するための基盤を確立する。