小児急性リンパ性白血病におけるステロイドホルモン抵抗性の新たな発症機序の解明

阐明儿童急性淋巴细胞白血病类固醇激素抵抗的新机制

• 批准号: 22K07838
• 负责人: 齋 秀二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07838/
• 关键词: ステロイド抵抗性白血病; 11b-HSD; ステロイドホルモン抵抗性; 小児急性リンパ性白血病; 11β-HSD

ステロイドホルモンは、小児急性リンパ性白血病（ALL）の重要な治療薬であるが、ステロイド抵抗性ALLが臨床的問題となっている。以前我々は、細胞内ステロイドホルモン代謝酵素11b-HSD2の発現がステロイド抵抗性ALLと関連することを報告した。本研究では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であるか検討している。リンパ性白血病細胞のBall-1は、デキサメサゾン（Dex）で細胞死が誘導されないステロイド抵抗性を示す。11b-HSD2の発現レベルを調べるとBall-1では、ステロイド感受性CCRF-CEMに比べて、11b-HSD2の発現が有意に高い。そこでsiRNAを用いて11b-HSD2をノックダウンすると、Ball-1細胞で、Dexによる細胞死が誘導された。つまりステロイド抵抗性白血病Ball-1では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であることが明らかになった。11b-HSD2を規定する因子の同定は、治療抵抗性白血病の新たな治療薬の開発に寄与する。白血病は正常細胞と異なる糖代謝を示し、治療抵抗性の白血病では解糖系が亢進していることが知られている。そこで我々は、解糖系の亢進と11b-HSD2の高発現について関連性を検討した。Flux analyzerを用いて白血病細胞の酸化的リン酸化と解糖系依存状態を調べた。ステロイド抵抗性Ball-1細胞では、ステロイド感受性CCRF-CEM細胞に比べて、糖代謝が解糖系に依存していた。さらに2-Deoxy-D-glucoseを用いて解糖系を阻害すると、11b-HSD2の発現が有意に低下した。このことはBall-1細胞では、解糖系依存と11b-HSD2の高発現に関連性があることを示唆している。今後は、11b-HSD2の遺伝子操作が、ステロイド誘導性の細胞死と解糖系シグナルに影響を及ぼすか調べる予定である。

This is the most important way to treat acute leukemia (ALL). This is the most important way to treat the disease, and to improve the resistance of ALL. In the past, we used to express the enzyme 11b-HSD2 in the cell. We found that it was resistant to ALL. In this study, 11b-HSD2 showed that there was no significant difference in the cause of resistance. Gonadal leukemia, Ball-1, Dex, cell death, cell death, leukemia, leukemia. The sensitivity of 11b-HSD2 was significantly higher than that of Ball-1, 11b-HSD2 and 11b-HSD2. "siRNA" uses "11b-HSD2", "cell", "cell", "Dex", "cell death" and "cell death". The causes of resistant leukemia (Ball-1) and 11b-HSD2 (high risk of leukemia) have been detected. The 11b-HSD2 regulations stipulate that the factors should be the same as those for the treatment of resistant leukemia, and the new treatment should be sent to the hospital. Normal leukemic cells, glycosylated leukemic cells, glycosylated leukemic cells, resistant leukemic cells, hyperglycemic cells, leukemic cells, leukemic cells, glycosylated leukemic cells, resistant leukemic cells, resistant leukemic cells, hyperglycemic cells, hyperglycemic cells. Please tell me that the sugar-relieving system has a high level of 11b-HSD2 and shows that there is a problem of sexual connection. Flux analyzer uses leukemic cells to acidify the glycosylated sugar system. Resistant Ball-1 cells, susceptible CCRF-CEM cells, glycosylated glycogen, glycosylated glycosides, dependent cells. The use of sugar in 2-Deoxy-D-glucose to stop the damage caused by sugar, and that of 11b-HSD2 showed that it was intentional to be low. You need to know that you have a problem with the Ball-1 cell, and that you have a high level of 11b-HSD2 dependence. In the future, 11b-HSD2 operation, sexual death, antidote sugar system, and predetermined sugar system.