小児急性リンパ性白血病におけるステロイドホルモン抵抗性の新たな発症機序の解明

阐明儿童急性淋巴细胞白血病类固醇激素抵抗的新机制

• 批准号: 22K07838
• 负责人: 齋 秀二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07838/
• 关键词: ステロイド抵抗性白血病; 11b-HSD; ステロイドホルモン抵抗性; 小児急性リンパ性白血病; 11β-HSD

ステロイドホルモンは、小児急性リンパ性白血病（ALL）の重要な治療薬であるが、ステロイド抵抗性ALLが臨床的問題となっている。以前我々は、細胞内ステロイドホルモン代謝酵素11b-HSD2の発現がステロイド抵抗性ALLと関連することを報告した。本研究では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であるか検討している。リンパ性白血病細胞のBall-1は、デキサメサゾン（Dex）で細胞死が誘導されないステロイド抵抗性を示す。11b-HSD2の発現レベルを調べるとBall-1では、ステロイド感受性CCRF-CEMに比べて、11b-HSD2の発現が有意に高い。そこでsiRNAを用いて11b-HSD2をノックダウンすると、Ball-1細胞で、Dexによる細胞死が誘導された。つまりステロイド抵抗性白血病Ball-1では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であることが明らかになった。11b-HSD2を規定する因子の同定は、治療抵抗性白血病の新たな治療薬の開発に寄与する。白血病は正常細胞と異なる糖代謝を示し、治療抵抗性の白血病では解糖系が亢進していることが知られている。そこで我々は、解糖系の亢進と11b-HSD2の高発現について関連性を検討した。Flux analyzerを用いて白血病細胞の酸化的リン酸化と解糖系依存状態を調べた。ステロイド抵抗性Ball-1細胞では、ステロイド感受性CCRF-CEM細胞に比べて、糖代謝が解糖系に依存していた。さらに2-Deoxy-D-glucoseを用いて解糖系を阻害すると、11b-HSD2の発現が有意に低下した。このことはBall-1細胞では、解糖系依存と11b-HSD2の高発現に関連性があることを示唆している。今後は、11b-HSD2の遺伝子操作が、ステロイド誘導性の細胞死と解糖系シグナルに影響を及ぼすか調べる予定である。

The treatment of acute childhood leukemia (ALL) is an important problem in clinical practice. We have previously reported an association between the development of intracellular enzyme 11b-HSD2 and resistance to ALL. The reason why 11b-HSD2 is highly resistant to radiation is discussed in this study. Ball-1 of leukemic cells is resistant to cell death induced by Dex. 11b-HSD2 development was significantly higher than that of Ball-1 and CCRF-CEM. Cell death in Ball-1 cells and Dex cells was induced by siRNA in 11b-HSD2 cells. The reasons for the high incidence of resistant leukemia Ball-1 and 11b-HSD-2 11b-HSD2 regulates the identity of factors and the development of new therapies for the treatment of resistant leukemia. Leukemia is not normal cell glucose metabolism, treatment-resistant leukemia is not glucose system hyperactivity. The relationship between the hyperactivity of 11b-HSD2 and glucose degradation is discussed. Flux analyzer is used to regulate the acidification and glycophyle-dependent state of leukemia cells. The resistance of Ball-1 cells to glucose is dependent on the glucose metabolism of CCRF-CEM cells. The occurrence of 11b-HSD2 was intentionally reduced due to the inhibition of 2-Deoxy-D-glucose in the hydrolysis system. Ball-1 cells are highly dependent on glucose and glucose. In the future, 11b-HSD2 gene manipulation, induction of cell death and degradation of sugar system influence and regulation of predetermined conditions